Den fagolysosomen är en cellulär fack som resultat från fusionen av en fagosomen med en lysosom, i frånvaro av autophagy; även om fagosomen också kunde smälta till en endosom, före fusion med lysosomen.
Fagosomen är ett fack omgivet av ett enda membran, som bildas som ett resultat av fagocytos. Den nybildade fagosomen genomgår en process som kallas mognad, vilket involverar dess fusion till lysosomer. Detta fenomen producerar en mogen fagolysosom, vars inre är sur och mycket hydrolytisk.
Källa: GrahamColm på engelska Wikipedia
Celler som är specialiserade på fagocytos, såsom makrofager och neutrofiler, förstör patogener som kommer in i cellen och utsöndrar proinflammatoriska cytokiner. Dessa exempel belyser vikten av fagolysosomer.
egenskaper
Fagolysosomer kännetecknas av följande:
- De har ett surt pH (cirka pH 5). I likhet med lysosomer och endosomer regleras pH genom ATPase-V-protonpumpkomplexet. Syra pH skapar en omöjlig miljö för patogener, gynnar superoxidavbrott och är det optimala pH för hydrolytiska enzymer.
PH i fagolysosomer har bestämts med olika metoder. En av dem består av att använda färgämnen som akridinorange, vars fluorescens beror på pH.
- Hög hydrolytisk aktivitet hos enzymer som bryter ned proteiner (cathepsiner), lipider och sockerarter (beta-galaktosidas). I makrofager hjälper till exempel lysozym att degradera peptidoglykans ryggrad av bakterier.
En metod för att detektera enzymaktivitet består av märkningspartiklar, som kommer att fagocytoseras, med ett substrat som ändrar deras fluorescerande egenskaper efter katalys. Denna metod används för att mäta syrefria radikaler (ROS).
- Explosion av superoxidaktivitet. NADPH-oxidas deltar i bildningen av superoxidradikaler (O 2 • - ), som omvandlas till väteperoxid (H 2 O 2 ) genom superoxiddismutas.
Superoxid kombineras också med kväveoxid och bildar peroxynitrit, som har antimikrobiell aktivitet.
Biogenes
Däggdjursceller har ett stort antal celltyper som utför fagocytos. Denna process börjar med ligandens interaktion på receptorns yta. Liganden kan vara en bakterie eller en apoptotisk cell. Receptorn bunden till liganden internaliseras i form av en vesikel, kallad en fagosom.
Internalisering kräver kinasaktivering och förändring av fosfolipidmetabolism, bland andra händelser. Fagosomen försämrar emellertid inte liganden. Tilldelningen av lytisk aktivitet till fagosomen beror på dess interaktion med lysosomer.
Experimentella bevis tyder på att nybildade fagosomer, benämnda tidiga fagosomer, företrädesvis interagerar med endosomer. Fagosomer uttrycker signaler som utlöser och styr deras fusion till element i den endocytiska vägen.
Ett bevis på detta är att tidiga fagosomer innehåller komponenter i plasmamembranet och typiska proteiner av endosomer, såsom transferrinreceptorer (TfR), EEA1, Rab5, Rab 7.
Fusionen av tidiga fagosomer med lysomer kan verifieras med deras proteinsammansättning. I detta fall har fagolysomerna LAMP- och cathepsin-proteinerna.
Regleringen av fagosommognad är komplex och beror bland annat på guanin-nukleotidutbytesproteiner (GEF), GTP-hydrolyseringsproteiner (GAP).
Funktioner
Fagocyter, eller celler som gör fagocytos, klassificeras som låga (icke-professionella), medelstora (para-professionella) och höga (professionella) fagocytiska kompetens-fagocyter. Neutrofiler och makrofager är professionella fagocyter i immunsystemet.
Dessa fagocyter är ansvariga för att fånga och förstöra apoptotiska värdceller, förorenande partiklar och organismer med patogen potential.
Neutrofiler och makrofager dödar fagocytoserade mikrober. Döden av mikrober utförs genom en sekvens av steg, som är följande:
- Aktivering av proteolytiska enzymer, såsom elastas. Detta sista enzym är ett serinproteas, involverat i döden av många typer av bakterier. Ett annat protein som är involverat är cathepsin G.
- Aktivering av fagocytoxidassystemet, som är ett multimeriskt enzym som finns i fagolysosommembranet. Fagocytoxidas induceras och aktiveras av stimuli, såsom IFN-gamma och TLR-signaler. Detta enzym reducerar ROS med användning av NADPH som ett elektroniskt givarsubstrat.
- Makrofager producerar kväveoxid genom inducerbar kväveoxidsyntas. Detta enzym katalyserar omvandlingen av arginin till citrulline och kväveoxid, som reagerar med superoxid och bildar peroxynitril, ett kraftfullt gift som dödar mikrober.
sjukdomar
Det finns ett växande intresse för att studera genetiska sjukdomar relaterade till defekter i fagocytos. Utöver detta intresse har oro uppkommit om antibiotikaresistens hos bakterier, som har sätt att förhindra död inom fagocyter.
Därför kommer studiet av immunsystemet och dess interaktion med patogena mikrober att möjliggöra utveckling av nya antimikrobiella strategier.
Kronisk granulomatös sjukdom
Kronisk granulomatös sjukdom (CGD) beror på en immunbrist som gör att patienter ofta lider av infektioner orsakade av bakterier och svampar. De vanligaste mikroberna är Staphylococcus aureus och arter av släkten Aspergillus, Klebsiella och Salmonella.
symtom
Patienter med CGD uppvisar ett inflammatoriskt tillstånd, kännetecknat av närvaron av granulom, kolit, icke-infektiös artrit, osteomyelit och peri-rektal tillgång, bland andra symtom.
Inflammation orsakas av brist på autofagiskt försvar mot mikrober. Följaktligen frisätts IL-1beta och T-cellregleringen är dålig.
CGD uppstår som ett resultat av bristen på enzymet NADPH oxidas i leukocyter. NADPH oxidas har fem komponenter (gp91, p22, p47, p67 och p40). Den vanligaste mutationen är i CYBB-genen, som kodar för gp91.
En mindre frekvent mutation inträffar i NCF1-genen, som kodar för p47, och den sällsynta mutationen inträffar i NCF2-genen, som kodar för p67.
Behandling
Sjukdomen behandlas vanligtvis med antibiotika och svampdödande medel. Behandling mot gramnegativa bakterier inkluderar en kombination av ceftazidim och karbapen. Medan svampar behandlas med orala triazoler, såsom itrakonazol och posakonazol.
Under infektionsfria perioder rekommenderas användning av trimetopin-sulfametoxazol tillsammans med ett svampdämpande medel som itrakonazol.
referenser
- Abbas, AK, Lichtman, AH och Pillai, S. 2007. Cellular and Molecular Immunology. Saunders Elsevier, USA.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Fagosommognad: genomgår syratestet. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autofagosomer, fagosomer, autolysosomer, fagolysosomer, autofagolysosomer … Vänta, jag är förvirrad. Autophagy, 10: 549–551.
- Roos, D. 2016. Kronisk granulomatös sjukdom. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofagen marscherar på dess fagosom: dynamiska analyser av fagosomfunktion. Natural Review Immunology, 9: 594–600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagosommognad: åldras graciöst. Biochemestry Journal, 366: 689-704.