HEPARANSULFAT: FUNKTIONER, SYNTES, SAMBAND MED SJUKDOMAR - BIOLOGI - 2025

Den heparansulfat är en extracellulär matris proteoglykan. Dessutom finns det på cellytan i olika celler, inklusive kutana fibroblaster och aortaväggen. Heparansulfat kan hittas i fri form eller genom att skapa en mängd olika heparansulfatproteoglykaner (HSPG).

Bland de HSPG som är kända är de som är en del av cellmembranen (syndekaner), de som är förankrade till cellmembranet (glypikaner) och de som utgör den extracellulära matrisen (perlecan, agrin och kollagen XVIII).

Kemisk struktur för heparansulfat: Källa: Roland Mattern

Heparansulfat, som heparin, är en del av glycosaminoglycan-familjen. De är faktiskt strukturellt mycket lika, men små skillnader gör att de har olika funktioner.

Den består av rikliga D-glukuronsyreenheter med underenheter av N-acetylglukosamin upprepade gånger och omväxlande. Den innehåller också D-glukosaminrester som kan sulfateras eller acetyleras.

Heparansulfat kan binda mycket specifikt till vissa proteiner, dessa kallas HSBP för dess förkortning på engelska (Heparan sulfat-bindande proteiner).

HSBP är en heterogen uppsättning proteiner, var och en relaterad till olika fysiologiska processer såsom: immunsystemet, de strukturella proteinerna i den extracellulära matrisen, cellkoppling, morfogenes, lipidmetabolism eller cellreparation, bland andra.

I denna mening kan några av strukturerna som binder till heparansulfat nämnas: cytokiner, kemokiner, koagulationsfaktorer, tillväxtfaktorer, komplementproteiner, kollagenfibrer, vitronektin, fibronektin, transmembranreceptorer (TLR4) eller proteiner cell vidhäftning, bland andra.

Funktioner

Heparansulfat i den extracellulära matrisen kan interagera med olika molekyler, såsom proteiner från själva matrisen och tillväxtfaktorer.

Heparansulfat sägs fungera som 1) fri form 2) eller fäst vid HSBP: er i den extracellulära matrisen eller på ytan av cellmembran, beroende på omständigheter och behov.

När den fungerar fritt, fragmenterar den med en löslig form. Heparansulfat är användbart vid inflammation eller i vävnadsskadeprocesser, så att det bidrar till vävnadsreparation under fysiologiska förhållanden.

Vid den dendritiska cellnivån kan den binda och aktivera TLR4-receptorer. Detta triggar den dendritiska cellen att mogna och utföra sina funktioner som en antigenpresenterande cell.

Hjärtfibroblaster har också dessa receptorer och på denna nivå främjar deras aktivering ökningen av interleukin-1ß (IL1- ß) och uttrycket av ICAM-1 och VCAM-1-receptorer. Detta visar att det aktivt deltar i reparationen av hjärtvävnad.

Å andra sidan skyddar heparansulfat integriteten hos det vaskulära endotelet. Bland de mest framträdande åtgärderna på denna nivå är: det reglerar mängden lipider i endotelet, lagrar tillväxtfaktorer och deltar i bindningen av enzymet superoxid-dismutas på endotelet (antioxidantverkan).

Alla dessa funktioner förhindrar protein extravasation i det extravaskulära utrymmet.

Syntes

Heparansulfat syntetiseras av de flesta celler, särskilt fibroblaster.

Det antas emellertid att endotelcellerna i den vaskulära väggen spelar en grundläggande roll i regleringen av koagulering och trombotiska processer.

Man har sett att många av dess handlingar har att göra med hämningen av blodplättaggregering och aktivering och upplösning av koageln genom plasminogenaktivering.

Därför antas det att dessa celler syntetiserar minst 5 typer heparansulfat och vissa av dem binder till vissa koagulationsfaktorer. Bland de enzymer som är involverade i syntesen av heparansulfat är glykosyltransferaser, sulfotransferaser och epimeras.

Heparansulfat och cancer

Både heparansulfat och heparansulfatproteoglykaner (HSPG) är involverade i olika mekanismer som gynnar vissa onkogena patologier.

Dessutom har man sett att det finns ett överuttryck av HSPG i celler av bröst, bukspottkörtel eller tjocktarmscancer, bland andra.

Bland de involverade faktorerna är störningar i biosyntesen av heparansulfat och HSGP, strukturella förändringar av båda molekylerna, ingripande i reglering av apoptos, stimulering av evunationen från immunsystemet, ökad syntes av heparanaser.

Biosyntesstörningar och strukturella förändringar

Det antas att en störning i heparansulfatbiosyntes eller strukturella förändringar i HSPG kan påverka utvecklingen och utvecklingen av vissa typer av neoplasmer och solida tumörer.

En av mekanismerna för onkogen induktion är överstimulering av fibroblasttillväxtfaktorreceptorer med modifierad HSPG; vilket ökar den mitotiska kapaciteten och DNA-syntesen av cancerceller (tumörangiogenes).

På samma sätt verkar det på stimulering av trombocyt-härledda tillväxtfaktorreceptorer, med liknande konsekvenser.

Reglering av apoptos

Heparansulfat och HSPG har också visat sig spela en avgörande roll vid reglering av cellapoptos, såväl som cellförnyelse (åldrande).

Undvikande av immunsystemet

En annan mekanism involverad är förmågan att undertrycka det cellulära svaret, vilket gynnar tumörprogression på grund av evunationen från immunsystemet.

Vidare kan heparansulfatproteoglykaner tjäna som biomarkörer för förekomst av cancer och kan i sin tur användas som ett mål för immunterapi med specifika antikroppar eller andra läkemedel.

De påverkar också medfödd immunitet, eftersom det är känt att NK-celler aktiveras mot cancerceller när de binder till HSGP genom erkännande av ligand av den naturliga cytotoxiska receptorn (NCR).

Cancerceller främjar emellertid en ökning av heparanasasezymer, vilket resulterar i minskad interaktion mellan NK-mördningscellreceptorer med HSGP (NCR-HSPG).

Ökad celldifferentiering

Slutligen är strukturerna för heparansulfat och modifierad HSPG relaterade till tillståndet för cellulär differentiering. Celler som överuttrycker modifierade heparansulfatmolekyler är kända för att minska förmågan att differentiera och öka förmågan att sprida sig.

Nedbrytning av heparansulfat

Ökad syntes av vissa enzymer, såsom heparanaser, metalloproteinaser, såväl som verkan av reaktiva syresorter och leukocyter, verkar genom att nedbryta både heparansulfat och HSPG.

Ökade heparanas förstör endotelens integritet och ökar sannolikheten för cancermetastas.

Virusreceptor

Det antas att heparansulfat-peptidoglykan kan vara involverat i bindningen av HPV-virus till cellytan. Det finns dock fortfarande många kontroverser om det.

När det gäller herpesvirus är bilden mycket tydligare. Herpesvirus har ytproteiner som kallas VP7 och VP8 som binder till heparansulfatrester på cellytan. Därefter inträffar fusionen.

Å andra sidan, i dengue-infektion, gynnas virusets bindning till cellen av de negativa laddningarna som heparansulfat har, vilket lockar viruset.

Detta används som en coreceptor, vilket underlättar virusets inflytande till cellytan, för att senare binda till en receptor som tillåter viruset att komma in i cellen (endocytos).

En liknande mekanism uppträder i fallet med andningssyncytialvirus, eftersom virusets yt-G-protein binder till heparansulfat och sedan binder till kemokinreceptorn (CX3CR1). Så här lyckas viruset komma in i värdcellen.

Heparansulfat och dess förhållande till Alzheimers och Parkinsons sjukdom

I studien av dessa sjukdomar har forskare funnit att det finns en intracellulär nedbrytning eller förändring av fibrillerna från Tau-proteinet när de binder till heparansulfat-peptidoglykaner.

Mekanismen verkar likna nedbrytningen som produceras av prioner. Detta orsakar neurodegenerativa störningar som kallas tauopatier och synukleopatier, såsom Alzheimers, Picks sjukdom, Parkinsons eller Huntingtons sjukdom, bland andra.

referenser

1. Heparansulfat. Wikipedia, den fria encyklopedin. 8 apr 2019, 14:35 UTC. 5 aug 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparansulfat och Heparansulfatproteoglykaner vid cancerinitiering och progression. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. Tillgängligt från: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparansulfater: strukturella studier och kemiska modifieringar. 1992. Avhandlingen presenterades för att erhålla graden doktor i kemiska vetenskaper från University of Buenos Aires. Finns på: digitalt bibliotek.
4. García F. Grundläggande av immunobiologi. 1997. Första upplagan. National Autonomous University of Mexico. Finns på: books.google.co.ve
5. "Tauopati." Wikipedia, den fria encyklopedin. 7 nov 2018, 09:37 UTC. 9 aug 2019, 14:45 sv.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue-virus: struktur och viruscykel. Infektera. 2011; 15 (1): 33-43. Finns på: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Är patogenesen av det mänskliga respiratoriska syncytialviruset en riskfaktor för utvecklingen av barnas astma? Tidskrift för UNAM: s medicinska fakultet. 2018; 61 (3): 17-30. Finns på: medigraphic.com