Den haploinsufficiency är en bärare i vilken en individ av en enda dominant allel uttrycker en onormal fenotyp uncharacteristic av det drag genetiska fenomen. Det är därför ett undantag från de klassiska dominans / recessivity-relationerna.
På ett sätt skiljer det sig från ofullständig dominans, eftersom haploinsufficienten inte heller visar kännetecknet som mellanliggande mellan karaktärens ytterpunkter. Haploinsufficiens är resultatet av förändrad eller otillräcklig expression av produkten kodad av den ensamma funktionella allelen.
Det är alltså ett alleliskt tillstånd som kan påverka både heterozygoter och hemizygoter hos diploida individer. Det är en medicinsk term att definiera vissa genetiska baserade tillstånd, nästan alltid metaboliska. Det är till viss del ofullständig dominans med kliniska konsekvenser.
Alla människor är hemizygota för gener på sexkromosomparet. Män, eftersom de har en enda X-kromosom, förutom en Y-kromosom som inte är homolog med den föregående.
Kvinnor, för även om de har två kopior av X-kromosomen, är det bara en som fungerar i varje cell i kroppen. Den andra inaktiveras genom gendämpning och därför generellt genetiskt inert.
Men människor är inte haploinsufficient för alla gener som bärs av X-kromosomen. Ett annat sätt att vara hemizygot (icke-sexuell) för en viss gen är att ha en viss allel på den specifika platsen på en kromosom och en radering av den i det homologa paret.
Haploinsufficiens är inte en mutation. Emellertid påverkar en mutation i genen av intresse fenotypiskt beteende i en haploinsofficiell heterozygot, eftersom den enstaka funktionella allelen av genen inte är tillräcklig för att bestämma normaliteten för dess bärare. Haploinsufficiens är i allmänhet pleiotropiska.
Haploinsufficiens hos heterozygoter
Monogena egenskaper bestäms av uttrycket av en enda gen. Dessa är de typiska fallen av allelisk interaktion, som beroende på individens genetiska sammansättning kommer att ha en unik manifestation - nästan alltid av allt eller ingenting.
Det vill säga homozygot dominant (AA) och heterozygot (Aa) kommer att visa den vilda typen (eller "normal") fenotyp, medan homozygot recessiv (aa) kommer att visa den mutanta fenotypen. Det här är vad vi kallar en dominerande allelisk interaktion.
När dominansen är ofullständig är det heterozygota draget mellanliggande som en följd av en minskad genetisk dosering. Vid haploinsufficienta heterozygoter tillåter en sådan dålig dosering inte den funktion som genprodukten ska utföra på ett normalt sätt.
Denna individ kommer att visa fenotypen på hans heterozygositet för denna gen som en sjukdom. Många autosomala dominerande sjukdomar uppfyller dessa kriterier, men inte alla.
Det vill säga den dominerande homozygot är frisk, men individer med någon annan genetisk smink kommer inte. I den homozygot dominerande är normaliteten individens hälsa; i heterozygot kommer manifestationen av sjukdomen att vara dominerande.
Denna uppenbara motsägelse är helt enkelt en följd av den skadliga (kliniska) effekten hos individen av en gen som inte uttrycks i adekvata nivåer.
Haploinsufficiens hos hemizygoter
Situationen förändras (ur genotypens synvinkel) i hemizygoter eftersom vi talar om närvaron av en enda allel för genen. Det är, som om det var en partiell haploid för det lokuset eller gruppen av loci.
Detta kan förekomma, som vi redan nämnt, i bärare av borttagningar eller i bärare av dimorfa könskromosomer. Effekten av den minskade doseringen är dock densamma.
Det kan dock vara något mer komplicerade fall. Till exempel i Turnersyndrom som presenteras av kvinnor med en enda X-kromosom (45, XO) verkar sjukdomen inte bero på det hemizygota fenotypiska tillståndet hos X-kromosomen.
Snarare beror haploinsufficiens här på förekomsten av några få gener som normalt uppträder som pseudoautosomalt. En av dessa gener är SHOX-genen, som normalt undgår inaktivering genom tystnad hos kvinnor.
Det är också en av få gener som delas av X- och Y-kromosomerna, det vill säga att det normalt är en "diploid" -gen hos både kvinnor och män.
Närvaron av en mutant allel i denna gen i heterozygota kvinnor, eller en borttagning (frånvaro) av en kvinna kommer att vara ansvarig för SHOX haploinsufficiens. En av de kliniska manifestationerna av det haploinsufficienta tillståndet för denna gen är kort statur.
Orsaker och effekter
För att kunna fullgöra sina fysiologiska roller måste ett protein med enzymatisk aktivitet nå åtminstone en verkningsgräns som uppfyller behoven hos cellen eller organismen. Annars kommer det att ge upphov till brist.
Ett enkelt exempel på en dålig metabolisk tröskel med dramatiskt pleiotropa konsekvenser är telomeras haploinsufficiens.
Utan den kombinerade verkan av expressionen av de två allelerna i genen som kodar för den resulterar minskningen i telomerasnivåer i en förändring i kontrollen av telomerlängden. Detta manifesteras generellt som degenerativa störningar hos den drabbade individen.
Åtgärd av telomeras vid telomerförkortning. Fatma Uzbas (spansk version av Alejandro Porto), via Wikimedia Commons
Andra proteiner som inte är enzymer kan ge upphov till en brist eftersom de till exempel inte är tillräckliga för att fylla en strukturell roll i cellen.
Ribosomala sjukdomar hos människor innefattar till exempel en serie störningar som huvudsakligen orsakas av förändringar i biogenes av ribosomer eller av haploinsufficiens.
I det senare fallet leder en minskning av de normala nivåerna av ribosomalt proteintillgänglighet till en total förändring av proteinsyntesen. Den fenotypiska manifestationen av denna markerade dysfunktion kommer att bero på typen av vävnad eller cell som påverkas.
I andra fall orsakas haploinsufficiens av låga nivåer av proteiner som inte kan bidra till andras aktivering. Denna snedvridning på grund av otillräcklig dosering kan därför leda till ett bristfälligt metaboliskt tillstånd, en strukturell brist som påverkar andra funktioner eller frånvaron av uttryck av andra gener eller av deras produkters aktivitet.
Detta skulle till stor del förklara de pleiotropiska manifestationerna i kliniska syndrom som är karakteristiska för haploinsufficiens.
SHOX-genprodukten är, trots de komplikationer som härrör från sin vistelse i ett komplex kromosomalt par, ett bra exempel på detta. SHOX-genen är en homeotisk gen, varför bristen påverkar den individuella normala morfologiska utvecklingen direkt.
Andra haploinsufficiens kan härledas från kromosomala omarrangemang av bärarregionen för den drabbade genen, som utan mutation eller radering påverkar eller avbryter uttryckningsnivåerna för den modifierade allelen.
referenser
- Brown, TA (2002) Genomes, 2: a upplagan. Wiley-Liss. Oxford, Storbritannien
- Cohen, JL (2017). GATA2-brist och Epstein-Barr-virussjukdom. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunktionella telomerer och hematologiska störningar. Differentiering, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatier: Det finns styrka i antal. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Aniridias genetik - enkla saker blir komplicerade. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.