MITOKONDRIALT DNA: EGENSKAPER, FUNKTIONER, ÄRFT, SJUKDOMAR - BIOLOGI - 2025

Det mitokondriella DNA är en liten cirkulär DNA-molekyl som finns inuti dessa organeller i eukaryota celler. Detta lilla genom koder för ett mycket begränsat antal proteiner och aminosyror inom mitokondrierna. Det är vanligt att hitta namnet "mitokondriell DNA" förkortat i många läroböcker och vetenskapliga artiklar som "mtDNA" eller på engelska "mtDNA".

Mitokondrier är viktiga organeller för eukaryota celler, eftersom de ansvarar för att omvandla energin från mat som konsumeras i form av socker till en form av energi som celler kan använda (till exempel ATP).

Mitokondrialt DNA (källa? National Human Genome Research Institute, via Wikimedia Commons)

Alla celler i eukaryota organismer har minst en mitokondrion i sig. Men det finns celler som hjärtmuskelceller och skelettmuskelceller som kan ha hundratals mitokondrier i sig.

Mitokondrier har sina egna proteinsyntesapparater oberoende av cellapparaten, med ribosomer, överförings-RNA och ett aminoacyl-RNA-transferas-syntetas från det inre av organellen; även om ribosomalt RNA är mindre än cellen som innehåller dem.

En sådan anordning visar stor likhet med anordningen för proteinsyntes av bakterier. Dessutom, som i prokaryoter, är denna apparat extremt känslig för antibiotika, men mycket annorlunda än den för proteinsyntes i eukaryota celler.

Begreppet "mitokondrier" infördes av Benda i slutet av 1100-talet och teorin om "endosymbiosis" är den mest accepterade om dess ursprung. Detta publicerades 1967 av Lynn Margulis, i Journal of Theoretical Biology.

Teorin om "endosymbiosis" placerar ursprunget till mitokondrierna för miljoner år sedan. Det är teoretiserat att en cellulär förfader till eukaryota celler "uppslukades" och införlivade en bakterie-liknande organisme i dess metabolism, som senare blev vad vi nu känner som mitokondrier.

egenskaper

Hos däggdjur är i allmänhet hela genomet som innefattar mitokondriellt DNA organiserat i en cirkulär kromosom på 15 000 till 16 000 par nukleotider eller, vad är samma, på 15 till 16 Kb (kilobaser).

Inuti de flesta mitokondrier kan du få flera kopior av mitokondriell kromosom. I humana somatiska celler (icke-könsceller) är det vanligt att hitta minst 100 kopior av mitokondriell kromosom.

I högre växter (angiosperms) är mitokondriell DNA vanligtvis mycket större, till exempel i majsplanten kan den cirkulära kromosomen i mitokondriell DNA mäta upp till 570 Kb.

Mitokondrialt DNA upptar cirka 1% av det totala DNA: t för de somatiska cellerna hos de flesta ryggradsdjur. Det är ett mycket bevarat DNA i djurriket, till skillnad från vad som observeras i växter, där det finns en stor mångfald.

I vissa "jätte" eukaryota celler som ägglossningar (kvinnliga könsceller) hos däggdjur eller i celler som innehåller många mitokondrier kan mitokondriell DNA utgöra upp till 1/3 av det totala cellulära DNA.

Mitokondrialt DNA har vissa olika egenskaper än kärn-DNA: det har en annan täthet och förhållande mellan guanin-cytosin (GC) och adenintymin (AT) baspar.

GC-baspardensiteten i mitokondriellt DNA är 1,68 g / cm3 och innehållet är 21%; medan kärn-DNA är denna densitet 1,68 g / cm3 och innehållet är cirka 40%.

Funktioner

Mitokondrialt DNA har minst 37 gener som är väsentliga för mitokondriernas normala funktion. Av dessa 37 har 13 informationen för att producera enzymer som är involverade i oxidativ fosforylering.

Dessa 13 gener kodar för 13 polypeptidkomponenter i enzymkomplexen som tillhör elektrontransportkedjan och är belägna i mitokondriens inre membran.

Trots de 13 polypeptiderna som mitokondriellt DNA bidrar till elektrontransportkedjan består det av mer än 100 olika polypeptider. Emellertid är dessa 13 komponenter väsentliga för oxidativ fosforylering och elektrontransportkedjan.

Schema över mitokondriellt DNA (Källa: Mikibc ~ commonswiki, via Wikimedia Commons)

Bland de 13 polypeptiderna som syntetiseras från mitokondriell DNA skiljer sig I-, II- och III-underenheterna i cytokrom C-oxidaskomplexet och VI-subenheten för ATPas-pumpar inbäddade i det inre membranet av organellen.

Den information som krävs för syntesen av resten av komponenterna som utgör mitokondrierna kodas av kärngener. Dessa syntetiseras i cytoplasma som resten av cellproteinerna och importeras sedan till mitokondrierna tack vare specifika signaler.

Vid oxidativ fosforylering används syre- och sockeratomer som glukos för syntes eller bildning av adenosintrifosfat (ATP), som är den kemiska art som används av alla celler som energikälla.

De återstående mitokondriella generna har instruktionerna för att syntetisera överförings-RNA: er (tRNA), ribosomala RNA och enzymet aminoacyl-RNA-transferas-syntetas (tRNA), nödvändigt för proteinsyntes inom mitokondrierna.

Arv

Fram till relativt nyligen trodde man att mitokondriellt DNA överfördes uteslutande genom moderens arv, det vill säga genom direkt härkomst från modern.

Men en artikel som publicerades av Shiyu Luo och kollegor i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) i januari 2019, fann att i sällsynta fall kan mitokondriell DNA ärvas från båda föräldrarna, båda av fadern som av modern.

Innan publiceringen av denna artikel var det ett faktum för forskare att Y-kromosomen och mitokondriell DNA ärvdes intakt från fadern respektive modern till avkomman.

Det "intakta" arvet från generna hos Y-kromosomen hos mitokondriella gener innebär att nämnda genetiska material inte genomgår förändringar genom rekombination och under åren varierar de bara på grund av spontana mutationer, så variationen är ganska låg .

På grund av detta görs de flesta populationsstudier på grundval av dessa gener, eftersom det till exempel är lätt för genetiker att konstruera släktträd med mitokondriell DNA.

Mycket av människans historia har rekonstruerats genom mitokondriell DNA: s genetiska historia. Till och med många kommersiella hus erbjuder att klargöra familjebanden för varje levande person med sina förfäder genom tekniker som studerar dessa egenskaper.

Replication

Den första modellen av mitokondriell DNA-replikering föreslogs 1972 av Vinograd och kollaboratörer och denna modell är fortfarande giltig, med några förändringar. I stort sett är modellen baserad på en enkelriktad replikering som börjar med två olika ursprung till replikering.

Forskare klassificerar den mitokondriella kromosomen i två olika kedjor, den tunga kedjan, H eller OH, från engelska "tung" och lätt kedja, L eller OL från engelska "lätt". Dessa identifieras och lokaliseras i de två otilldelade öppna läsramarna (URF) på den mitokondriella kromosomen.

Replikationen av mitokondrialt genom börjar i den tunga kedjan (OH) och fortsätter i en enda riktning tills hela kedjans (OL) fulla längd har producerats. Därefter förenas proteiner som kallas "mitokondriella ensträngade DNA-bindande proteiner" för att skydda kedjan som fungerar som "förälder" eller "mall".

Enzymerna som är ansvariga för separationen för att replikering ska inträffa (replikosom) passerar in i ljusbandet (OL) och en slingstruktur bildas som blockerar bindningen av mitokondriala ensträngade DNA-bindande proteiner.

I denna slinga binder det mitokondriella RNA-polymeraset och syntesen av den nya primern börjar. Övergången till syntes av tung kedja (OH) sker 25 nukleotider senare.

Rätt vid tidpunkten för övergången till den tunga kedjan (OH) ersätts mitokondriell RNA-polymeras av mitokondriell replikativ DNA-polymeras vid 3'-änden, där replikation initialt började.

Slutligen fortskrider syntesen av båda kedjorna, både tung (OH) och lätt (OL) kontinuerligt tills två kompletta cirkulära molekyler av dubbelsträngat (dubbelsträngat) DNA bildas.

Relaterade sjukdomar

Det finns många sjukdomar relaterade till funktionsfel i mitokondriellt DNA. De flesta orsakas av mutationer som skadar sekvensen eller informationen i genomet.

Hörselnedsättning relativt ökande ålder

En av de bäst studerade sjukdomarna som har varit direkt relaterad till förändringar i mitokondriellt DNA-genom är hörselnedsättning på grund av ökande ålder.

Detta tillstånd är produkten av genetiska, miljömässiga och livsstilsfaktorer. När människor åldras ackumuleras mitokondriellt DNA skadliga mutationer, såsom borttagningar, translokationer, inversioner och mer.

Skador på mitokondriellt DNA orsakas huvudsakligen av ansamling av reaktiva syrearter, dessa är biprodukter från energiproduktion i mitokondrierna.

Mitokondrialt DNA är särskilt sårbart för skador, eftersom det inte har ett reparationssystem. Därför skadar förändringar orsakade av reaktiva syrearter mitokondriellt DNA och orsakar att organellen fungerar och orsakar celldöd.

Det inre örats celler har ett stort behov av energi. Detta krav gör dem särskilt känsliga för mitokondriell DNA-skador. Dessa skador kan irreversibelt förändra inneröratets funktion, vilket kan leda till total hörselnedsättning.

cancer

Mitokondrialt DNA är särskilt känsligt för somatiska mutationer, mutationer som inte ärvs från föräldrar. Dessa typer av mutationer förekommer i DNA från vissa celler under en persons liv.

Det finns bevis som kopplar mitokondriella DNA-förändringar till följd av somatiska mutationer med vissa typer av cancer, tumörer i bröstkörtlarna, i kolon, i magen, i levern och i njurarna.

Mutationer i mitokondriellt DNA har också förknippats med blodcancer som leukemi och lymfom (cancer i immunsystemets celler).

Specialister kopplar somatiska mutationer i mitokondriellt DNA med en ökning av produktionen av reaktiva syrgasarter, faktorer som ökar mitokondriell DNA-skada och skapar en brist på kontroll i celltillväxt.

Lite är känt om hur dessa mutationer ökar den okontrollerade celldelningen av celler och hur de slutar utvecklas som cancerformiga tumörer.

Cykliskt kräkningsyndrom

Vissa fall av cyklisk kräkningar, typiska för barndom, tros vara relaterade till mutationer i mitokondriellt DNA. Dessa mutationer orsakar återkommande episoder av illamående, kräkningar och trötthet eller slöhet.

Forskare förknippar dessa kräkningar med att mitokondrier med skadat mitokondriellt DNA kan påverka vissa celler i det autonoma nervsystemet, vilket påverkar funktioner som hjärtfrekvens, blodtryck och matsmältning.

Trots dessa föreningar är det ännu inte klart hur förändringar i mitokondriellt DNA orsakar återkommande episoder av cykliskt kräkningsyndrom.

referenser

1. Clayton, D. (2003). Mitokondriell DNA-replikering: vad vi vet. IUBMB-liv, 55 (4-5), 213-217.
2. Falkenberg, M. (2018). Mitokondriell DNA-replikation i däggdjursceller: översikt över vägen. Uppsatser i biokemi, 62 (3), 287-296.
3. Giles, RE, Blanc, H., Cann, HM, & Wallace, DC (1980). Mödrarverv av mänskligt mitokondrialt DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences, 77 (11), 6715-6719
4. Luo, S., Valencia, CA, Zhang, J., Lee, NC, Slone, J., Gui, B, & Chen, SM (2019). Svar till Lutz-Bonengel et al.: Biparental mtDNA-överföring är troligtvis inte resultatet av kärnkrafts-mitokondriella DNA-segment. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116 (6), 1823-1824.
5. McWilliams, TG, & Suomalainen, A. (2019). Ödet för en fars mitokondrier. Nature, 565 (7739), 296-297.
6. National Library of Medicine. Genetik hemreferens: din guide till förståelse av genetiska tillstånd.
7. Shadel, GS, & Clayton, DA (1997). Mitokondrialt DNA-underhåll i ryggradsdjur. Årlig granskning av biokemi, 66 (1), 409-435.
8. Simmons, MJ, & Snustad, DP (2006). Principer för genetik. John Wiley & Sons.