ANAFYLLOTOXINER: TYPER, FUNKTIONER OCH RECEPTORER - BIOLOGI - 2025

De anafylatoxiner är peptidfragment av låg molekylvikt alstras genom aktivering av komplementsystemet. De är mycket hydrofila med en alfahalixstruktur kopplad till 3 disulfidbroar.

De aktiveras proteolytiskt genom klyvning på ett specifikt ställe och bildar a- och b-fragment. Dessa peptider binder till specifika receptorer uttryckta på ytan av celler och förstärker en mängd olika inflammatoriska reaktioner, vilka fungerar som cellaktivatorer.

Anaphyllotoxin C5a-protein. Av Jawahar Swaminathan och MSD-personal vid European Bioinformatics Institute, från Wikimedia Commons.

Dess effektorfunktioner inkluderar kemotaxi, frisättning av inflammatoriska mediatorer och aktivering av granulocyter, mastceller och makrofager. Nyligen har det också visats att anafylatoxiner genereras lokalt i vävnader genom närvaro av patogener.

typer

Anafyllotoxiner inkluderar C3a, C5a och C4a peptider. Dessa är klyvningsfragment med låg molekylmassa (~ 10 kDa) i a-kedjan av komplementkomponenter C3, C4 respektive C5 som frisätts under komplementaktivering.

Det bör emellertid noteras att det för C4a endast har visats att den binder till sin receptor med låg affinitet och att ingen specifik receptor för den har identifierats.

För sin del är C5a den mest potenta av dessa peptider, det vill säga den främjar inflammation och är en stark kemobetraktant för neutrofiler, makrofager och monocyter.

Även om nedre ryggradsdjur har komplementsystem som tros fungera på liknande sätt som hos däggdjur, har anafylatoxinreceptorer inte tidigare karakteriserats i några icke-däggdjur.

Funktioner

Anafyllotoxiner genereras från enzymatisk klyvning under komplementaktivering genom klassiska, lektin eller alternativa vägar.

I komplementaktiveringskaskaden leder klyvning av C3 eller C5 med C3- eller C5-konvertaser till generering av ett stort fragment, C3b eller C5b, och ett litet peptidfragment, C3a eller C5a.

C3b och C5b fortsätter komplementaktiveringskaskaden på mikrobiella eller cellytor, medan C3a och C5a frigörs i vätskefasen för att fungera som anafylatoxiner, som medierar olika biologiska verkningar.

De ökar vaskulär permeabilitet, stimulerar sammandragningar av glatt muskel och inducerar frisättning av histamin från mastceller och utsöndringsgranulat från granulocyter och makrofager.

Vidare är C5a, en av de mest potenta peptiderna, en kraftfull kemoattraktant för neutrofiler och andra leukocyter.

Kemoattraktionsegenskaper har ännu inte tillskrivits C4a, medan de hos C3a verkar rikta in sig främst på eosinofiler, mastceller och hemopoietiska stamceller, sammandragning av slät muskel, ökad permeabilitet av blodkapillärer och till och med anafylaktisk chock.

Sammanfattning av kompletteringskaskadens aktiveringsväg. Av Perhelion, från Wikimedia Commons.
.

Förening av C5a och C3a med patogenes

Även om inflammation medierad av C5a och C3a spelar en viktig roll i infektionsbekämpning har ett antal kliniska studier visat att de också är associerade med patogenesen av olika inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar såsom sepsis, systemic lupus erythematosus (SLE) , graviditetsförlust, antifosfolipid antikroppsyndrom (APS), ischemi och astma.

Således har det föreslagits att attackera C5a och C3a-receptorer och / eller ligander kan reducera oönskade inflammatoriska svar, såväl som vävnadsskada under vissa patologiska tillstånd. C5a och C3a kan vara effektiva terapeutiska mål.

mottagare

I allmänhet utövar anafylatoxiner majoriteten av biologiska aktiviteter genom bindning av tre relaterade receptorer, det vill säga; C3a-receptorn, C5a-receptorn och den C5a-liknande receptorn, C5L2.

Hos människor har tre typer av transmembranreceptorer identifierats som förmedlar verkningarna av anafylatoxiner: C3aR, som specifikt binder till C3a; C5aR, som binder till C5a; och C5L2, för vilken alla tre anafylatoxiner kan vara ligander.

De första två receptorerna binder till regulatoriska G-proteiner, medan C5L2-receptorn har visat sig missgruppera G-proteinmedierade signalvägar.

Distributionen av dessa receptorer är inte begränsad till leukocyter. De uttrycks också i många icke-myeloida celltyper, inklusive hepatocyter, lungepitelceller, endotelceller, hjärnastrocyter och mikroglialceller.

I dessa celltyper kan de förmedla deltagandet av anafylatoxiner vid olika vaskulära, pulmonala, regenerativa och degenerativa neurologiska tillstånd.

Om anafylatoxiner inte binder till sina receptorer digereras de snabbt av plasmakarboxypeptidaser, som avlägsnar den C-terminala argininresten från varje peptid.

Argininderivat är inaktiva eller har aktiviteter 10 till 1000 gånger lägre än nativa peptider.

Komplementeringssystem i nedre ryggradsdjur

Lägre ryggradsdjur, såsom reptiler, paddor och fiskar, har komplementsystem som på många sätt anses fungera lika som hos däggdjur.

Komplementmedierade skyddande immunsvar, såsom cytolys och opsonisering, har visats i några av dessa djur.

Nyligen har C3a för tunicate Ciona intestinalis visat sig ha kemotaktiska aktiviteter för tunicate-hemocyter, vilket antyder närvaron av en C3aR-receptor i dessa djur.

Protochordater för sin del kanske inte har C4a och C5a, så det antas att den klassiska komplementaktiveringsvägen, som producerar C4a, och den lytiska vägen, som genererar C5a, saknas i dessa djur.

Gnathostomous fisk har emellertid alla kända komplementaktiveringsvägar, och C3, C4 och C5 molekyler har identifierats från flera fiskarter. Intressant nog har fisk flera isoformer av flera av komplementkomponenterna, inklusive C3, C2 / Bf, C4 och C5.

Även om olika funktioner har föreslagits för C3-isoformerna, återstår det att fastställa om det finns olika receptorer för dessa isoformer.

referenser

1. Från Yang. Anafylatoxiner. Handbook of Biologically Active Peptides.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment av bovint komplement. Rening, bioanalyser, aminosyrasekvens och andra strukturella studier. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funktionell C5a-anafylatoxinreceptor i en teleostart. Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anaphylatoxins roll i hälsa och sjukdom. Molekylär immunologi. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Genens sekvens för muskomplementkomponent C4. Journal of Biologisk kemi. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anafylatoxins C3a och C5as roll i att reglera medfödda och adaptiva immunsvar. Inflammation & Allergi läkemedelsmål. 2009; 8 (3): 236-246.