TILLVÄXTHORMON (SOMATOTROPIN): STRUKTUR, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den somatotropin (STH) eller tillväxthormon (GH för kort) är ett relativt litet protein som produceras vid den nivå av adenohypofysen och involverade i utvecklingsprocesser, längsgående tillväxten av organismen och kontroll av olika metaboliska processer.

Det är ett icke-glandotropiskt hormon. De glandotropa hormonerna i hypofysen utövar sina effekter genom modifiering i syntesen och frisättningen av andra hormoner som produceras i andra endokrina körtlar i periferin av organismen.

Hormonmodifiering i hypofysen (Källa: Dubaele / Public domain, via Wikimedia Commons)

Glandotropiska hormoner är till exempel adrenokortikotropin (ACTH), gonadotropiner (FSH och LH) och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH).

Icke-glandotropa hormoner, för sin del, och som inkluderar prolaktin och tillväxthormon, verkar utan hjälp av någon annan endokrin körtel, eftersom de utövar sina åtgärder direkt på målcellerna vars aktiviteter de reglerar.

Strukturera

Tillväxthormon är ett relativt litet protein som förekommer i flera isoformer. Huvudisoformen består av cirka 191 aminosyror, har en molekylvikt av 22 kDa och härstammar från en längre föregångarspeptid (pre-GH) på 28 kDa, som också utsöndras men saknar fysiologiska funktioner.

I sin struktur verkar somatotropin evolutionärt homolog med prolaktin och korioniskt somatomamotropin (CS), vilket senare produceras i morkakan. Sådan är likheten att de tre anses bilda en hormonell familj.

Ungefärlig struktur för tillväxthormon (Källa: Роман Беккер, via Wikimedia Commons)

Den sekundära strukturen för somatotropin visar 4 stabiliserade alfa-helikser med två disulfidbroar, vars konfiguration är nödvändig för interaktionen av hormonet med dess receptor.

Ett faktum i förhållande till strukturen, och värt att lyfta fram, representeras av det faktum att trots att tillväxthormonerna för olika arter har anmärkningsvärda likheter med människan, utövar endast den senare och primaterna effekter betydande hos människor.

Funktioner

Funktionerna hos somatotropin beskrivs vanligtvis som de som är förknippade med organismens utveckling och tillväxt. Även de som är förknippade med ämnesomsättningen, som inkluderar förändringar i lipid- och glukosmetabolism som främjas av hormonet.

Tillväxtfunktioner kan emellertid också betraktas som metaboliska, eftersom de involverar anabola funktioner associerade med proteinsyntes, vilket inte utesluter vissa andra funktioner utan direkt associering med metabolism, såsom cellproliferation.

Några av de funktioner eller åtgärder som visas av somatotropin utövas av detta hormon direkt på dess vita vävnader, men många av dem utförs av vissa andra ämnen vars syntes och frisättning stimuleras av tillväxthormon.

IGF-syntes

Den första verkningslinjen för somatotropin är precis syntesen av dessa ämnen som är kända som insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF), av vilka typ 1 och 2. De har betecknats IGF1 (de viktigaste ) och IGF2, enligt deras förkortning på engelska.

Dessa faktorer var ursprungligen kända och betecknas fortfarande som mediatorer av aktiviteten hos somatotropin eller somatomediner C (IGF1) och A (IGF2) eller också som icke-undertryckbar insulinliknande aktivitet (NSILA). De syntetiseras av många celltyper, men produceras främst i levern.

Åtgärderna från STH och IGF1 är mycket olika. Vissa utövas av var och en av dessa ämnen oberoende, ibland tillsammans och synergistiskt, och ibland agerar de antagonistiskt.

Tillväxtinduktion

Detta är en av de viktigaste åtgärderna som befordras av somatotropin, men utförs i samband med IGF1. Även om båda inducerar tillväxten av många kroppsvävnader, är deras mest framträdande effekt på skeletttillväxten.

Detta slutresultat produceras av olika effekter inducerade av hormonet och IGF1. De inkluderar den ökade proteinavsättningen av kondrocytiska och osteogena celler, den ökade reproduktionshastigheten för dessa celler och omvandlingen av kondrocyter till osteogena celler; som allt leder till deponering av nytt ben.

Under tillväxten och utvecklingen av organismen, och före nedläggningen av de beniga epifyserna, deponeras ny brosk i epifyserna följt av dess omvandling till nytt ben, med vilket diafyserna förlängs och epifyserna separeras.

Den gradvisa konsumtionen av epifysiskt brosk tappar det och benet kan inte fortsätta att växa. Under sen tonåren smälter diaphysen och epifysen i varje ände, och tillväxten i längden på de långa benen bromsar och slutar slutligen.

En andra mekanism kan förklara den ökade tjockleken på benen. De periosteala osteoblasterna deponerar nytt ben på det gamla, och osteoklasterna eliminerar det gamla benet. Om avsättningshastigheten överstiger borttagningshastigheten ökar tjockleken.

När tillväxthormonet utövar en intensiv stimulering på osteoblasten kan benets tjocklek under dess effekter fortsätta att öka, även om deras längd inte längre ändras på grund av epifysernas stängning.

Förbättring av proteinavsättning i vävnader

Denna effekt kan uppnås genom olika mekanismer: ökad aminosyratransport över cellmembran, ökad RNA-translation på ribosomenivå, ökad transkription från DNA till RNA i kärnan och minskad protein- och aminosyrakatabolism.

Andra metaboliska åtgärder

I fettvävnad främjar tillväxthormon lipolys och frisättning av fettsyror i blodomloppet, vilket ökar dess koncentration i kroppsvätskor. Samtidigt gynnar det omvandlingen av fettsyror till acetylkoenzym A och deras användning som energikälla i alla vävnader.

Stimuleringen av användningen av fetter, tillsammans med ackumulering av proteiner på grund av dess anabola effekt, leder till en ökning av mager vävnad.

Ökningen i fettmobilisering kan vara så hög att levern producerar stora mängder av acetoättiksyra vilket leder till ketos och en fet lever kan utvecklas.

I förhållande till kolhydratmetabolismen inkluderar effekterna av somatotropin minskat glukosupptag i fett- och skelettmuskelvävnad, ökad glukosproduktion i lever och ökad insulinutsöndring.

Alla dessa effekter kallas diabetogena, och sekretion med högt tillväxthormon kan reproducera de metaboliska störningarna som följer med icke-insulinberoende typ II-diabetes.

Andra funktioner

De anabola och mitogena verkningarna av GH och IGF1 manifesteras också i tillväxten och funktionen av hjärtat, levern, mjälten, sköldkörteln, sköldkörteln och tungan. Hormonet kan bidra till förtjockning av huden, stimulering av svettkörtlar och hårväxt.

I njurarna ökar det den glomerulära filtreringshastigheten och syntesen av calcitriol, vilket gynnar inte bara tillväxt utan också benmineralisering. Det främjar också erytropoies och fibrinogen syntes och immunsvaret genom stimulering av T-lymfocyter och makrofager.

Receptorer för somatotropin

Verkningarna av somatotropin, inklusive främjande av syntesen av insulinliknande tillväxtfaktorer, medieras genom dess bindning till specifika receptorer uttryckta på målcellmembranen.

Det finns två former av dessa receptorer, varav den andra är en kort (trunkerad) variant av den första; en trunkerad form som hämmar funktionen hos den långa receptorn, och om den blir överuttryckt skulle det ge vävnadskänslighet mot hormonet.

Den långa receptorn består av 638 aminosyror och har en extracellulär domän på 250, en transmembran alfa-spiral på cirka 38 och en intracellulär domän på 350 aminosyror. Varje somatotropinmolekyl slutar binda till två receptormolekyler och orsakar vad som kallas receptordimerisering.

Denna dimerisering aktiverar JAK2-proteinkinaser belägna vid de intracellulära ändarna av varje receptormonomer, och dessa aktiva kinaser fosforylerar andra substrat såsom STAT5 och själva somatotropinreceptorn.

Fosforylerade STAT5-molekyler genomgår också dimerisering som gör dem mycket exakta regulatorer för genuttryck och proteinsyntes.

Produktion

Somatotropin syntetiseras vid nivån för de somatotropa cellerna i adenohypofysen. Dessa celler är intensivt färgade med sura ämnen, varför de också kallas acidophilic. Tillsammans är de den vanligaste cellgruppen i körtlarna eftersom de representerar 50% av totalt 5 olika typer.

Det finns ett genetiskt komplex av 5 gener på den långa armen hos humant kromosom 17 som kodar för de olika isoformerna av tillväxthormon och humant korioniskt somatomamotropin (hCS).

En av dem är hGH-N eller normal, som kodar för den vanligaste formen av humant tillväxthormon, vilket är det 22 kDa som nämns och representerar 75% av det totala cirkulerande tillväxthormonet.

Dess budbärar-RNA genomgår "skarvning" för att producera en mindre form av hormonet, 20 kDa, som saknar aminosyrarester 32-46 och står för 10%.

En andra gen (hGH-V) uttrycks främst i moderkakan och kodar en variant av hGH, av vilken endast betydande mängder förekommer i cirkulationen under graviditeten. De andra tre generna kodar för isoformer av humant korioniskt somatomamotropin.

Släpp

Både syntesen och utsöndringen eller frisättningen av tillväxthormon regleras av stimulerande och hämmande faktorer för dessa funktioner.

Stimulerande påverkan

De huvudsakliga humorala påverkningarna som stimulerar syntesen och utsöndringen av somatotropin inkluderar peptiderna GHRH (tillväxthormonfrisättande hormon) och Ghrelin.

Tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) är en hypotalamisk peptid som finns i två varianter av 40 respektive 44 aminosyror. Det leder i somatotrofiska celler till syntesen av cAMP och aktiveringen av transkriptionsfaktorn PIT1 specifik för tillväxthormon.

Ghrelin är en endogen tillväxthormonsekretagog. Det är en peptid på cirka 28 aminosyror som syntetiseras i hypotalamus och i magen. Det verkar synergistiskt med GHRH vars frisättning det främjar, samtidigt som det hämmar somatostatin. Det fungerar genom receptorer som aktiverar fosfolipas C.

Vissa metaboliska parametrar som hypoglykemi, låga nivåer av fria fettsyror i blodet och höga koncentrationer av aminosyror är viktiga stimuli för utsöndring av tillväxthormon.

Andra stimulantande faktorer som räknar inkluderar akut stress, kroppsstammning, smärta, könssteroider (pubertet), dopamin, α2-receptorstimulering, acetylkolin, galanin, serotonin och ß-endorfin.

Inhiberande influenser

Dessa inkluderar somatostatin eller tillväxthormonfrisättningshormon (GHRIH) och negativ feedback.

Somatostatin är en 14 aminosyrahypotalamisk peptid som hämmar utsöndring, men inte syntesen, av tillväxthormon. En lång variant, av 28 aminosyror, syntetiseras i mag-tarmkanalen. Båda varianterna binder till samma receptor och hämmar cyklisk AMP-syntes.

Beträffande negativ återkoppling hämmar frigiven GH genom autokrin handling sin egen efterföljande frisättning. IGF1 hämmar tillväxthormonfrisättande hormon i hypotalamus och stimulerar somatostatin, medan det hämmar GH-syntes i hypofysen.

Vissa metaboliska parametrar såsom hyperglykemi, höga plasmanivåer av fria fettsyror och låga nivåer av aminosyror är hämmare av somatotropinsekretion.

Hämmare är också förkylning, kronisk stress, fett, progesteron, brist på sköldkörtelhormon, kortisolunderskott eller överskott och ß2-adrenerg receptorstimulering.

Dos

Den terapeutiska användningen av biosyntetiserat tillväxthormon är indicerat för behandling av tillstånd där en brist i dess utsöndring har visats, i hypofysdvärg och hos korta barn på grund av Turners syndrom.

Administreringen görs i form av en injicerbar lösning som rekonstruerats från en injektionsflaska innehållande ett lyofilisat med 40 IU biosyntetiskt hormon och till vilket de åtföljande 2 ml 0,9% natriumkloridlösningen sätts.

Vid tillväxthormonbrist hos barn rekommenderas mellan 0,07 och 0,1 IE / kg kroppsvikt per dag. I Turners syndrom 0,14 IE / kg kroppsvikt per dag. För tillväxthormonbrist hos vuxna: 0,018 till 0,036 IE / kg kroppsvikt per dag.

Effekter redigera

Den terapeutiska administrationen av tillväxthormon kan åtföljas av vissa biverkningar såsom överkänslighet som manifesteras genom generaliserad urtikaria, fastande hypoglykemi, inflammation på injektionsstället och tillfällig huvudvärk.

Utvecklingen av en viss godartad intrakraniell hypertoni har beskrivits, oftare hos barn och mindre hos vuxna.

När det gäller kolhydratmetabolismen har utvecklingen av diabetes mellitus rapporterats hos patienter som behandlas med tillväxthormon.

I förhållande till muskuloskeletalsystemet finns det bevis på inflammatorisk myosit med myalgia och muskelsvaghet, inte orsakad av hormonet, utan kanske av metakresol som används som konserveringsmedel i formeln.

Gynekomasti, anemi och akut pankreatit har rapporterats.

referenser

1. Ganong WF: The Pituitary Gland, 25: e upplagan. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: hypofysahormoner och deras kontroll av Hypothalamus, i Textbook of Medical Physiology, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31th ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, in Physiologie, 6: e upplagan; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H och Strang KT: The Endocrine System. Hypothalamus och hypofysen, i Vander's Human Physiology: The Mechanises of Body Function, 13th ed; EP Windmaier et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2014.