MUSKARINRECEPTORER: STRUKTUR, TYPER OCH DERAS FUNKTIONER, ANTAGONISTER - BIOLOGI - 2025

De muskariniska receptorerna är molekyler som förmedlar verkningarna av acetylkolin (ACh) och är belägna i det postsynaptiska membranet i synapser i vilka nämnda neurotransmitter frisätts; dess namn kommer från dess känslighet för den muskarine alkaloid som produceras av Amanita muscaria-svampen.

I det centrala nervsystemet finns flera neuronala sammansättningar vars axoner släpper acetylkolin. Vissa av dem hamnar i själva hjärnan, medan de flesta utgör motorvägarna för skelettmuskler eller effektorvägarna i det autonoma nervsystemet för körtlarna och hjärt- och släta muskler.

Neureceptoracetylkolin under synapse och dess respektive receptorer i det postsynaptiska membranet (Källa: användare: Pancrat via Wikimedia Commons)

Acetylkolin frisatt vid neuromuskulära korsningar i skelettmuskler aktiverar kolinergiska receptorer som kallas nikotinreceptorer på grund av deras känslighet för alkaloidikotin, och som också finns i ganglioniska synapser i det autonoma nervsystemet (ANS).

De postganglioniska nervcellerna i det parasympatiska uppdelningen av detta system utövar sina funktioner genom att släppa acetylkolin, som verkar på de muskariniska kolinergiska receptorerna placerade på effektorcellmembranen, och inducerar elektriska modifieringar i dem på grund av permeabilitetsförändringar i deras ionkanaler.

Neurotransmitteracetylens kemiska struktur (källa: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Strukturera

Muskarinreceptorer tillhör familjen av metabotropa receptorer, en benämning som betecknar de receptorer som inte är riktigt jonkanaler, utan snarare proteinstrukturer som, när de aktiveras, utlöser intracellulära metaboliska processer som modifierar aktiviteten för de verkliga kanalerna.

Termen används för att differentiera dem från jonotropa receptorer, som är sanna joniska kanaler som öppnar eller stängs av den direkta verkan av neurotransmitteren, som är fallet med de nikotinreceptorer som redan nämnts i de neuromuskulära plattorna i skelettmuskeln.

Inom de metabotropa receptorerna ingår muskarinreceptorer i gruppen känd som G-proteinkopplade receptorer, eftersom beroende på deras typ medieras deras verkan av vissa varianter av nämnda protein, såsom Gi, en hämmare av adenylcyklas, och Gq eller G11 som aktivera fosfolipas C (PLC).

Muskarinreceptorer är långa integrerade membranproteiner; De har sju transmembransegment sammansatta av alfa-helikser, som sekventiellt korsar membranlipid-tvåskiktet. Inuti, på den cytoplasmiska sidan, associerar de med motsvarande G-protein som transducerar ligand-receptorinteraktionen.

Typer av muskarinreceptorer och deras funktioner

Åtminstone 5 typer av muskarinreceptorer har identifierats och betecknas med bokstaven M följt av ett nummer, nämligen: M1, M2, M3, M4 och M5.

M1-, M3- och M5-receptorerna bildar M1-familjen och kännetecknas av deras associering med Gq- eller G11-proteiner, medan M2- och M4-receptorerna är från M2-familjen och är associerade med Gi-proteinet.

- M1-mottagare

De finns främst i centrala nervsystemet, i de exokrina körtlarna och i ganglia i det autonoma nervsystemet. De är kopplade till protein Gq, som aktiverar enzymet fosfolipas C, som omvandlar fosfatidylinositol (PIP2) till inositoltrifosfat (IP3), som frisätter intracellulärt Ca ++, och diacylglycerol (DAG), som aktiverar proteinkinas C.

- M2-mottagare

De finns huvudsakligen i hjärtat, huvudsakligen i cellerna i sinoatrial nod, på vilka de verkar genom att minska deras urladdningsfrekvens, såsom beskrivs nedan.

Hjärtautomatism

M2-receptorerna har studerats i större djup på nivån för hjärtat sinoatrial (SA) -nod, en plats där automaticiteten som regelbundet producerar de rytmiska excitationerna som är ansvariga för hjärtmekanisk aktivitet normalt manifesteras.

Cellerna i sinoatrial nod, efter varje handlingspotential (AP) som utlöser en hjärtstol (sammandragning), återpolariseras och återgår till nivån cirka -70 mV. Men spänningen förblir inte vid det värdet utan genomgår progressiv depolarisering till en tröskelnivå som utlöser en ny handlingspotential.

Denna progressiva depolarisering beror på spontana förändringar i jonströmmar (I) som inkluderar: reduktion av K + -utgång (IK1), utseendet på en ingångsström av Na + (If) och sedan en ingång av Ca ++ (ICaT), tills det når tröskeln och en annan Ca ++ -ström (ICaL) utlöses, ansvarig för handlingspotentialen.

Om K + (IK1) -utgången är mycket låg och Na + (If) och Ca ++ (ICaT) ingångsströmmarna är höga, sker depolarisering snabbare, handlingspotentialen och sammandragningen inträffar tidigare och frekvensen hjärtfrekvensen är högre. Motsatta modifikationer i dessa strömmar sänker frekvensen.

Metabotropa förändringar inducerade av noradrenalin (sympatisk) och acetylkolin (parasympatisk) kan förändra dessa strömmar. CAMP aktiverar direkt Om kanaler, proteinkinas A (PKA) fosforylerar och aktiverar Ca ++ -kanaler för ICaT, och p-gruppen av Gi-protein aktiverar K + -utgång.

Muskarinverkan M2

När acetylkolin frigörs av de postganglioniska ändarna av hjärtvagala (parasympatiska) fibrer binder till M2-muskarinreceptorerna i cellerna i sinoatrial nod, ändrar a-subenheten i Gi-proteinet sin BNP för GTP och separerar och frigör blocket. βγ.

Ai-subenheten hämmar adenylcyklas och minskar cAMP-produktion, vilket minskar aktiviteten för If- och PKA-kanalerna. Detta sista faktum minskar fosforyleringen och aktiviteten för Ca ++ -kanalerna för ICaT; resultatet är en minskning av depolariserande strömmar.

Gruppen som bildas av p-underenheterna av Gi-proteinet aktiverar en utåt K + -ström (IKACh) som tenderar att motverka ingångarna till Na + och Ca ++ och sänker depolarisationshastigheten.

Det totala resultatet är en minskning av den spontana depolarisationslutningen och en minskning av hjärtfrekvensen.

- M3-mottagare

Muscarinic M3-receptor schematisk (Källa: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

De finns i glattmuskel (matsmältningssystem, urinblåsan, blodkärl, bronkier), i vissa exokrina körtlar och i centrala nervsystemet.

De är också kopplade till Gq-protein och på lungnivå kan de orsaka bronkokonstriktion, medan de verkar på det vaskulära endotelet, de släpper kväveoxid (NO) och orsakar vasodilatation.

- M4 och M5 mottagare

Dessa receptorer kännetecknas och studeras mindre än de tidigare. Dess närvaro i centrala nervsystemet och i vissa perifera vävnader har rapporterats, men dess funktioner är inte tydligt fastställda.

antagonister

Den universella antagonisten för dessa receptorer är atropin, en alkaloid extraherad från växten Atropa belladonna, som binder till dem med hög affinitet, vilket representerar ett kriterium för att skilja dem från nikotinreceptorer som är okänsliga för denna molekyl.

Det finns ett stort antal andra antagonistämnen som binder till olika typer av muskarinreceptorer med olika affiniteter. Kombinationen av olika affinitetsvärden för några av dem har tjänat exakt för införandet av dessa receptorer i en eller annan av de beskrivna kategorierna.

En partiell lista med andra antagonister skulle inkludera: pirenzepin, metokramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 och MT7; toxiner som de senare innehöll i gifterna från de gröna respektive svarta mamborna.

M1-receptorer har till exempel en hög känslighet för pirenzepin; M2: erna av tryptramin, metokramin och himbazin; M3: erna med 4-DAMP; M4 är nära besläktade med MT3-toxinet och även till himbacin; M5: erna liknar M3: erna, men med avseende på dem är de mindre släkt med AQ RA 741.

referenser

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulator, in: Review of Medical Physiology, 25th ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Roll av muskarinreceptorer i moduleringen av GABAergic transmission i hippocampus. Minne för att kvalificera sig till doktorsexamen. Autonoma universitetet i Madrid. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Rythmical excitation of the Heart, i: Textbook of Medical Physiology, 13th ed; AC Guyton, JE Hall (red.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, i: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31: e upplagan; RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, i: Physiologie, 6: e upplagan; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers, In: Principles of Neural Science, 5th ed; E Kandel et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2013.