SUCCINAT DEHYDROGENAS: STRUKTUR, FUNKTION, REGLERING, SJUKDOMAR - BIOLOGI - 2025

S uccinato dehydrogenas ( SDH ), även känt som komplex II i elektrontransportkedjan, är ett mitokondriellt proteinkomplex med enzymatisk aktivitet som fungerar både Krebs-cykeln och elektrontransportkedjan (cellulär andning).

Det är ett enzym som finns i alla aeroba celler. I eukaryoter är det ett komplex som är nära förbundet med det inre mitokondriella membranet, medan det i prokaryoter finns i plasmamembranet.

Allmänt schema för mitokondriellt succinatdehydrogenaskomplex (Källa: Jag själv, baserat på Fvasconcellos-vektorisering. / Public domain, via Wikimedia Commons)

Succinatdehydrogenaskomplexet, upptäckt omkring 1910 och först renades 1954 av Singer och Kearney, har studerats omfattande av flera skäl:

- fungerar både i Krebs-cykeln (citronsyracykel eller trikarboxylsyracykel) och i elektrontransportkedjan (katalyserar oxidationen av succinat till fumarat)

- dess aktivitet regleras av olika aktivatorer och hämmare och

- är ett komplex förknippat med: järn som inte är bundet till en hemgrupp, labilt svavel och flavinadeninuduototider (FAD)

Det kodas av kärngenomet och det har bevisats att mutationer i de fyra generna som kodar var och en av dess underenheter (A, B, C och D) resulterar i olika kliniska bilder, det vill säga de kan vara ganska negativa ur synvinkel av människans fysiska integritet.

Strukturera

Succinatdehydrogenasenzymkomplexet består av fyra subenheter (heterotetramer) kodade av kärngenomet, vilket gör det till det enda oxidativa fosforyleringskomplexet i elektrontransportkedjan som inte har några underenheter kodade av mitokondriellt genom.

Dessutom är detta komplex det enda som inte pumpar protoner genom det inre mitokondriella membranet under dess katalytiska verkan.

Enligt studier utförda på basis av det enzymatiska komplexet av svinhjärtceller, består succinat-dehydrogenaskomplexet av:

- ett hydrofilt " huvud " som sträcker sig från det inre mitokondriella membranet till mitokondriell matris och

- en hydrofob " svans " som är inbäddad i det inre mitokondriella membranet och som har ett litet segment som skjuter ut i det lösliga intermembranutrymmet i mitokondrion

Struktur av succinat-dehydrogenas-komplexet (Källa: Zephyris på engelska Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Struktur för den hydrofila delen

Det hydrofila huvudet består av SdhA (70 kDa) och SdhB (27 kDa) underenheter (Sdh1 och Sdh2 i jäst) och detta innefattar komplexets katalytiska centrum.

Underenheterna SdhA och SdhB innehåller redox-kofaktorer som deltar i överföringen av elektroner mot ubikinon (koenzym Q10, en molekyl som transporterar elektroner mellan andningskomplex I, II och III).

SdhA-subenheten har en kofaktor FAD (ett koenzym som deltar i oxidationsreduktionsreaktioner) som är kovalent fäst vid dess struktur, precis vid bindningsstället för succinat (enzymets huvudsubstrat).

SdhB-subenheten har 3 järn-svavel-centra (Fe-S) som medlar överföring av elektroner till ubikinon. Ett av centren, 2Fe-2S, ligger nära FAD-platsen för SdhA-underenheten och de andra (4Fe-4S och 3Fe-4S) ligger intill den första.

Anmärkningsvärt indikerar strukturundersökningar att SdhB-subenheten bildar gränssnittet mellan den hydrofila katalytiska domänen och membranets "förankrings-" (hydrofoba) domän i komplexet.

Struktur för den hydrofoba delen

Membrandomänet för komplexet består som sagt av SdhC (15 kDa) och SdhD (12-13 kDa) subenheter (Sdh3 och Sdh4 i jäst), som är integrerade membranproteiner som var och en bildas av 3 transmembranhelixer. .

Denna domän innehåller en heme b-del bunden vid gränssnittet mellan SdhC- och SdhD-subenheterna, där var och en tillhandahåller en av de två histidinligander som håller dem samman.

Två bindningsställen för ubikinon har detekterats i detta enzym: en med hög affinitet och den andra med låg affinitet.

Stället med hög affinitet, känd som Qp (p för proximal), vetter mot mitokondriell matris och består av specifika aminosyrarester belägna i SdhB, SdhC och SdhD-subenheterna.

Läget med låg affinitet, även kallad Qd (d för distalt), är i den del av det inre mitokondriella membranet där komplexet sätts in, närmare intermembranutrymmet, det vill säga längre från organellmatrisen.

Som en helhet har det totala komplexet en molekylvikt nära 200 kDa och har fastställts ha ett förhållande av 4,2-5,0 nanomol flavin för varje milligram protein och 2-4 g järn för varje mol flavin.

Fungera

Enzymkomplexet succinatdehydrogenas uppfyller en viktig funktion i mitokondrierna, eftersom det inte bara deltar i Krebs-cykeln (där det deltar i nedbrytningen av acetyl-CoA), utan är också en del av andningskedjan, nödvändig för energiproduktion i form av ATP.

Med andra ord är det ett viktigt enzym för mellanliggande metabolism och aerob ATP-produktion.

- Det ansvarar för oxidationen av succinat till fumarat i citronsyrecykeln

- Matar komplex III i elektrontransportkedjan med elektroner härledda från oxidationen av succinat, vilket hjälper till att minska syre och bilda vatten

- Elektrontransport genererar en elektrokemisk gradient över det inre mitokondriella membranet, vilket gynnar ATP-syntes

Alternativt kan elektroner användas för att reducera molekyler från en ubiquinonpool, vilket ger de reducerande ekvivalenterna som behövs för att reducera superoxidanjoner som härstammar från samma andningskedja eller som kommer från exogena källor.

Succinate Dehydrogenase Complex (Källa: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Hur fungerar det?

A-subenheten i komplexet (den som är kovalent bunden till koenzymet FAD) binder till substraten, fumarat och succinat, liksom till deras fysiologiska regulatorer, oxaloacetat (konkurrerande hämmare) och ATP.

ATP förskjuter bindningen mellan oxaloacetat och SDH-komplexet och sedan överförs elektronerna som "passeras" från succinat till SdhA-subenheten till järn- och svavelatomgrupperna som finns i SdhB-subenheten genom koenzym FAD.

Från B-subenheten når dessa elektroner heme b-platserna för SdhC- och SdhD-subenheterna, varifrån de "levereras" till kinon-koenzym genom sina kinonbindningsställen.

Det elektroniska flödet från succinat genom dessa transportörer och till den slutliga acceptorn, som är syre, kopplas till syntesen av 1,5 ATP-molekyler för varje elektroniskt par genom fosforylering kopplad till andningskedjan.

Enzymdefekter

Mutationer i genen som kodar för A-subenheten i succinathydrogenaskomplexet har rapporterats orsaka encefalopatier under barndomen, medan mutationer i generna som kodar för B-, C- och D-subenheterna har associerats med tumörbildning.

förordning

Aktiviteten för succinatdehydrogenaskomplexet kan regleras genom post-translationella modifieringar såsom fosforylering och acetylering , även om hämning av det aktiva stället också kan ske.

Acetylering av vissa lysinrester kan minska aktiviteten hos detta enzym och denna process utförs av ett deacetylasenzym känt som SIRT3; fosforylering har samma effekt på enzymet.

Förutom dessa modifieringar regleras SDH-komplexet också av mellanprodukterna i Krebs-cykeln, särskilt oxaloacetat och succinat . Oxaloacetat är en kraftfull hämmare, medan succinat gynnar dissociationen av oxaloacetat, som fungerar som en aktivator.

Succinat dehydrogenas brist

Succinat dehydrogenasbrist är en onormalitet eller störning i den mitokondriella andningskedjan. Denna brist orsakas av mutationer i SDHA (eller SDHAF1), SDHB, SDHC och SDHD gener.

Olika undersökningar har visat homozygota och heterozygota mutationer i dessa gener, särskilt SDHA. Mutationer i dessa gener orsakar aminosyrasubstitutioner i proteinet (i någon av SDHA-, B-, C- eller D-subenheterna) eller kodar på annat sätt onormalt korta proteiner.

Följaktligen leder aminosyrasubstitutioner och onormalt korta proteinkodningar till störningar eller förändringar av SDH-enzymet, vilket orsakar ett misslyckande i mitokondriernas optimala kapacitet att producera energi. Detta är vad forskare kallar en mitokondriell andningskedjesjukdom.

Denna störning kan uttryckas fenotypiskt hos människor på många sätt. De mest kända är: brist eller brist på språkutveckling, spastisk quadriplegi, ofrivilliga muskelsammandragningar (dystoni), muskelsvaghet och kardiomyopatier, bland andra relaterade problem.

Vissa patienter med succinathydrogenasbrist kan utveckla Leighs sjukdom eller Kearns-saire-syndrom.

Hur upptäcks dehydrogensuccinatbrist?

Vissa studier föreslår användning av kvalitativa histokemiska tester och analyser samt kvantitativa, enzymatiska biokemiska analyser av andningskedjan. Andra för sin del föreslår fullständig förstärkning med hjälp av polymeraskedjereaktionen (PCR) av exonerna av underenheterna som studeras och sedan respektive sekvensering.

Trikarboxylsyracykel (Krebs-cykel). Taget och redigerat från: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (översatt till spanska av Alejandro Porto).

Relaterade sjukdomar

Det finns ett stort antal fenotypiska uttryck som produceras av störningar i den mitokondriella andningskedjan, på grund av bristen på succinatdehydrogenas. Men när det gäller syndrom eller sjukdomar diskuteras följande.

Leigh syndrom

Det är en progressiv neurologisk sjukdom, associerad med mutationer i kärngenomet (i detta fall av succinatdehydrogenas), som påverkar pyruvat-dehydrogenas-komplexet upp till den oxidativa fosforyleringsvägen.

Symtomen förefaller före individen första ålder, men i atypiska fall har de första symtomen observerats under tonåren.

Bland de vanligaste observerade symtomen är: hypotoni med förlust av cephalisk kontroll, ofrivilliga rörelser, återkommande kräkningar, andningsproblem, oförmåga att förflytta ögongloben, pyramidala och extrapyramidala tecken bland andra. Krampar är inte särskilt vanliga.

Det är möjligt att sjukdomen kan upptäckas vid prenatala diagnoser. Det finns ingen känd bot eller specifik behandling, men vissa specialister föreslår behandlingar med vissa vitaminer eller kofaktorer.

Gastrointestinal stromal tumör (GIST)

Vanligtvis kallad GIST är det en typ av tumör i mag-tarmkanalen, som vanligtvis utvecklas i områden som mage eller tunntarmen. Orsaken till dessa tros bero på en viss grupp av mycket specialiserade celler som kallas ICC-celler eller interstitiella celler från Cajal.

Andra överväganden kring orsaken till GIST är mutationer i vissa typer av gener, som enligt vissa författare orsakar 90% av tumörer. De inblandade generna är: KIT, PDGFRA, succinatdehydrogenas (SDH) gener - bristfälliga.

Succinatdehydrogenas (SDH) - brist, förekommer främst hos unga kvinnor, producerar tumörer i magen och metastaserar relativt ofta till lymfkörtlarna. En liten procentandel förekommer hos barn och i de flesta fall beror det på bristen på uttryck av SDHB-underenheten.

Kearns-Sayre syndrom

Det har fastställts att vissa patienter med succinathydrogenasbrist kan manifestera Kearns-Sayre-syndrom. Denna sjukdom är relaterad till mitokondriella störningar och kännetecknas av frånvaron av ögongulans rörelse.

Andra egenskaper hos denna sjukdom är retinitis pigmentosa, dövhet, kardiomyopati och störningar i centrala nervsystemet. Dessa symtom ses vanligtvis innan patienten fyller 20 år. Det finns ingen känd prenatal diagnos för detta tillstånd.

Det finns inte heller något känt botemedel mot denna sjukdom. Behandlingen är palliativ, det vill säga den fungerar bara för att minska effekterna av sjukdomen, inte bota den. Å andra sidan, även om det beror på antalet drabbade organ och den medicinska vården som erhållits, är livslängden relativt normal.

referenser

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Däggdjursuccinatdehydrogenas. I Methods in enzymology (Vol. 53, sid. 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Succinat dehydrogenasbrist hos människor. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinatdehydrogenas och fumaratreduktas från Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Succinat dehydrogenas. I. Rening, molekylära egenskaper och understruktur. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinat dehydrogenas - en jämförande översikt. Mikrobiologiska recensioner, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-principerna för biokemi. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinat dehydrogenas - montering, reglering och roll vid mänsklig sjukdom. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.