SH2-DOMÄN: EGENSKAPER, STRUKTUR OCH FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den SH2-domänen (src-homologi 2) är ett mycket konserverat proteindomän i evolutionen och är närvarande i mer än 100 olika proteiner, den mest framträdande är den src onkoproteinet, inblandad i signaltransduktion processen inom cellen.

Domänfunktionen är bindande till fosforylerade tyrosinsekvenser på målproteiner; Denna sammanslutning utlöser en serie signaler som reglerar uttrycket av gener. Denna domän har också hittats i enzymet tyrosinfosfatas.

SH2-domäner finns vanligtvis tillsammans med andra domäner som har associerats med signaltransduktionsvägar. En av de vanligaste interaktionerna är kopplingen till SH2- och SH3-domänen, som verkar vara involverad i att reglera interaktionen med sekvenser rika på prolin.

Proteiner kan innehålla en enda SH2-domän eller mer än en, som är fallet med GAP-proteinet och p85-subenheten för fosfoinositol-3-kinaser.

SH2-domänen har studerats i stor utsträckning av läkemedelsindustrin för att generera läkemedel för att bekämpa sjukdomar såsom cancer, allergier, autoimmuna sjukdomar, astma, AIDS, osteoporos, bland andra.

egenskaper

SH2-domänen består av cirka 100 aminosyror kopplade till katalytiska domäner. Det mest uppenbara exemplet är tyrosinkinasenzymer som ansvarar för katalysering av överföringen av en fosfatgrupp från ATP till tyrosinaminosyrarester.

Vidare har SH2-domäner rapporterats i icke-katalytiska domäner såsom crk, grb2 / sem5 och nck.

SH2-domäner finns i högre eukaryoter och det har föreslagits att de också förekommer i jäst. När det gäller bakterier har en modul som påminner om SH2-domäner rapporterats i Escherichia coli.

Src-proteinet är det första tyrosinkinas som upptäcktes, vilket när det muteras antagligen är involverat i regleringen av kinasaktivitet och också för att främja interaktioner mellan dessa proteiner med andra komponenter i cellen.

Efter upptäckten av domänerna i scr-proteinet identifierades SH2-domänen i ett betydande antal mycket varierande proteiner, inklusive proteintyrosinkinaser och transkriptionsfaktorer.

Strukturera

Strukturen för SH2-domänen har avslöjats med användning av tekniker såsom röntgendiffraktion, kristallografi och NMR (kärnmagnetisk resonans), där man hittar vanliga mönster i den sekundära strukturen för de studerade SH2-domänerna.

SH2-domänen har fem mycket bevarade motiv. En generisk domän består av kärn-p-ark med små intilliggande delar av antiparallella p-ark, flankerade av två a-spiraler.

Aminosyrarester på en sida av bladet och i den N-terminala aA-regionen är involverade i att koordinera bindningen av peptider. Resten av egenskaperna hos proteinerna är emellertid ganska varierande mellan de studerade domänerna.

I den kolterminala delen finns en isoleucinrest i det tredje läget och bildar en hydrofob ficka på ytan av SH2-domänen.

En viktig egenskap är förekomsten av två regioner, var och en med en viss funktion. Området mellan den första a-spiralen och p-arket är fosfotyrosinigenkänningsstället.

På samma sätt bildar regionen mellan p-arket och a-spiralen i det terminala kolet ett område som är ansvarigt för att interagera med resterna av det terminala kolet i fosfotyrosin.

Funktioner

Funktionen hos SH2-domänen är igenkänningen av fosforyleringstillståndet i tyrosinaminosyraresterna. Detta fenomen är avgörande vid signaltransduktion, när en molekyl som är belägen utanför cellen känns igen av en receptor på membranet och bearbetas inuti cellen.

Signaltransduktion är en extremt viktig reglerande händelse, där cellen svarar på förändringar i dess extracellulära miljö. Denna process sker tack vare överföring av externa signaler som finns i vissa molekylära budbärare genom dess membran.

Tyrosinfosforylering leder till sekventiell aktivering av protein-protein-interaktioner, vilket resulterar i en förändring i genuttryck eller en förändring i cellulärt svar.

Proteiner innehållande SH2-domäner är involverade i regleringsvägar relaterade till viktiga cellulära processer, såsom cytoskeletalt omarrangemang, homeostas, immunsvar och utveckling.

Evolution

Närvaron av SH2-domänen har rapporterats i den primitiva encelliga organismen Monosiga brevicollis. Denna domän tros utvecklas som en invariant signalenhet med början av tyrosinfosforylering.

Det spekuleras i att förfäderarrangemanget för domänen tjänade till att rikta kinaserna till deras underlag. Med ökningen i komplexiteten hos organismer förvärvade SH2-domänerna således nya funktioner under utvecklingen, såsom allosterisk reglering av kinasens katalytiska domän.

Kliniska implikationer

X-länkad lymfoproliferativ

Vissa muterade SH2-domäner har identifierats som orsakar sjukdom. Mutationer i SH2-domänen i SAP orsakar X-länkad lymfoproliferativ sjukdom, vilket orsakar en hög ökning av känsligheten för vissa virus och därmed okontrollerad spridning av B-celler.

Proliferation sker eftersom mutationen av SH2-domänerna orsakar misslyckanden i signalvägarna mellan B- och T-cellerna, vilket leder till virusinfektioner och okontrollerad tillväxt av B-celler. Denna sjukdom har en hög dödlighet.

X-kopplad agammaglobulinemi

På liknande sätt är stagmutationer i SH2-domänen i Brutons proteinkinas ansvariga för ett tillstånd som kallas agammaglobulinemi.

Detta tillstånd är kopplat till X-kromosomen, kännetecknas av bristen på B-celler och av en dramatisk minskning av immunglobulinkoncentrationer.

Noonan syndrom

Slutligen är mutationer i den N-terminala regionen av SH2-domänen i proteintyrosinfosfatas 2 orsaken till Noonan-syndrom.

Denna patologi kännetecknas huvudsakligen av hjärtsjukdomar, kort status på grund av långsammare tillväxthastighet och ansikts- och skelettabnormaliteter. Dessutom kan tillståndet ge psykisk och psykomotorisk retardering i en fjärdedel av de fall som studerats.

referenser

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biokemi. Jag vänt.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domäner: modulatorer av icke-receptortyrosinkinasaktivitet. Aktuellt yttrande i strukturell biologi, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (red.). (2015). Sh-domäner: struktur, mekanismer och applikationer. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src-homologi - 2 domäner: Struktur, mekanismer och läkemedelsupptäckt. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Aktuellt yttrande inom genetik och utveckling, 4 (1), 25–30.