KANAVANSJUKDOM: SYMTOM, ORSAKER, BEHANDLINGAR - NEUROPSYCHOLOGY - 2025

Den Canavans sjukdom är en sällsynt genetisk störning som uppstår på grund av att nervcellerna i hjärnan är skadade och inte kan kommunicera med varandra andra . Denna sjukdom finns i alla samhällen och etniska grupper, även om den är mycket vanligare i den askenaziska judiska befolkningen och deras efterkommande, där 1 av 6.400-13.000 människor drabbas. Den globala förekomsten är okänd.

Denna sjukdom är inom gruppen av leukodystrofier. Denna kategori omfattar alla genetiska störningar i vilka myelinhöljet som omger neuronernas axoner är skadat och därför finns det dålig kommunikation mellan neuroner.

Den vanligaste och samtidigt mest allvarliga formen av denna sjukdom är nyfödda eller infantila. Denna form av Canavan sjukdom drabbar nyfödda barn eller under deras första leveår.

Barn som lider av denna sjukdom upplever inga problem under de första månaderna av livet, men de börjar blomma mellan 3 och 5 månader. De viktigaste symtomen beror på underskottet i utvecklingen, där barn har motoriska problem som förhindrar att de vänder sig, vrider på huvudet eller sitter utan stöd.

Andra vanliga symtom är muskelsvaghet (hypotoni), onormal huvudutveckling (makrocefali) och irritabilitet. I mindre grad kan de också ha svårt att äta, kramper och sömnproblem.

En annan mindre vanlig form är Canavan sjukdom som börjar i mitten av barndomen eller ungdomar. Barn och ungdomar med denna sjukdom har problem med språkutveckling och motoriska färdigheter, men dessa problem är ofta så milda att de inte identifieras som symtom på Canavans sjukdom.

Livslängden för personer med Canavan sjukdom är mycket heterogen och varierar anmärkningsvärt beroende på tidpunkten för sjukdomens början.

Barn som lider av nyfödda eller infantila former lever vanligtvis bara några år, även om vissa når tonåren och mycket få fram till vuxen ålder. Medan de som lider av juvenilformen har en normal förväntad livslängd.

symtom

Det finns två väldifferentierade former av Canavan-sjukdom: nyfödda eller infantil och början i mitten av barndomen eller ungdomar.

Neonatal eller begynnande barn

Symtom på nyfödda eller början av Canavan-sjukdomen är mycket allvarliga, vanligtvis inte märkbara förrän 3-50 månaders ålder och inkluderar makrocefali, förlust av motorisk kontroll av huvudet och utvecklingsunderskott. Utvecklingsunderskott blir tydligare när barnet blir äldre.

De mest allvarliga symtomen är de som är relaterade till motoriska problem eftersom barn inte kan sitta eller stå upp utan stöd, gå eller prata. När de blir äldre kan hypotoni leda till spasticitet.

Även om de har alla dessa motoriska problem kan de lära sig interagera socialt, le, peka på föremål …

Vissa barn lider också av optisk atrofi, vilket orsakar synproblem, även om de fortfarande kan identifiera objekt visuellt.

När symtomen växer blir de värre, vilket orsakar sömnproblem, kramper och matningsbesvär. Barnet blir helt beroende och behöver hjälp för att utföra alla uppgifter.

Dessa barns livslängd är ganska kort, de flesta dör inom några år, även om vissa lever fram till ungdomar eller vuxen ålder.

Mellanbarn eller tonår

Kanavansjukdom som börjar i mitten av barndomen eller tonåren är mildare än den tidigare. Symtomen inkluderar vissa svårigheter i verbal och motorisk utveckling.

Även om de vanligtvis är så milda att de inte identifieras som symtom på Canavan-sjukdomen, diagnostiseras denna sjukdom vanligtvis efter en urinalys, eftersom en av markörerna är den höga koncentrationen av N-acetylasparaginsyra (NAA) , för dess förkortning på engelska) i urinen.

orsaker

Denna sjukdom orsakas av en mutation i en gen som kallas ASPA. Denna gen är det som kontrollerar enzymet aspartoacylas, som ansvarar för nedbrytande NAA-molekyler.

Mutationen av ASPA-genen får aspartoacylas att minska dess effektivitet, så att den inte bryter ner tillräckligt med NAA-molekyler och det kommer att finnas en hög koncentration av detta ämne. Ju tidigare denna mutation inträffar, desto sämre effekter har den.

Även om funktionen av NAA-molekyler inte är särskilt väl förstås, verkar det som om de är involverade i transporten av vattenmolekyler genom neuroner, och överskottet av detta ämne förhindrar att ny myelin bildas och förstör den befintliga. Detta orsakar att förbindelserna mellan neuroner inte fungerar korrekt och hjärnan inte kan utvecklas normalt.

Dessutom kan denna sjukdom ärvas på ett autosomalt recessivt sätt. Så om varje medlem av paret är en bärare av den patogena varianten av ASPA-genen och de beslutar att få ett barn, kommer de sannolikt att:

• Barnet har sjukdomen i 25% av fallen.
• Barnet är bärare i 50% av fallen, men har inga problem.
• Barnet är inte ens en bärare på 25%.

Det är mycket viktigt att individer som hör till befolkningen i riskzonen, i detta fall ättlingar till Ashkenazi-judar, genomgår en genetisk analys för att kontrollera om de bär ASPA-genen innan de får ett barn.

Behandling

Behandlingen beror på sjukdomens form och de symtom som varje individ uppvisar.

Behandling av nyfödda eller spädbarn Canavan sjukdom

Det finns för närvarande inget botemedel mot Canavan-sjukdomen, så tillgängliga terapier fokuserar på att förbättra patientens livskvalitet genom att stödja, nära och återfukta och förebygga och behandla infektioner.

Det rekommenderas att barn får fysioterapeutisk behandling för att förbättra sin hållning och motoriska färdigheter, för att undvika och behandla kontraktioner och muskelproblem, till exempel trycksår. De kan också delta i terapeutiska och pedagogiska program för att förbättra sin kommunikationsförmåga.

Behandling med medicinering inkluderar antiepileptiska läkemedel (AEDs) om barnet har anfall, acetazolamid ( ^märkesnamn Diamox ^® ) för att minska det intrakraniella trycket och botulinumtoxininjektioner (Botox ^® ) för att behandla spasticitet om det finns.

Det är nödvändigt att genomföra en uppföljning var sjätte månad för att kontrollera i vilket tillstånd barnet befinner sig och hur dess utveckling går.

Behandling för Canavan sjukdom i medelåldern eller tonåren

Personer som lider av denna form av sjukdomen upplever mycket mildare symtom, så de behöver vanligtvis bara terapi för att förbättra sitt språk eller specialpedagogiska program. De behöver ingen medicin.

Årlig övervakning av barnets tillstånd rekommenderas.

Nya behandlingsterapier

Effekten av andra terapier studeras för närvarande i både människor och djurmodeller.

Mänskliga studier

- Icke-viral vektor

Effekten av en genetisk transplantation till hjärnan hos barn med Canavan-sjukdom undersöks med en icke-viral vektor.

De första resultaten visar att denna typ av transplantation tolereras väl av barn och orsakar vissa biokemiska, radiologiska och metabola förändringar, men det är inte användbart att bota sjukdomen, så tester genomförs fortfarande (Leone et al. 2000, Janson et al. till 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) genomför en studie där den friska ASPA-genen transplanteras på olika platser i barnkroppen, med hjälp av AAV2 som en vektor. I ett av testerna där 10 frivilliga barn deltog. Hos tre av dem arbetade transplantationen och neutraliserade antikropparna, men ingen av barnen förbättrades.

- Litiumcitrat

Litiumcitrat kan minska nivån på NAA-koncentrationen i hjärnan, varför Assadi et al. (2010) beslutade att genomföra ett experiment där de administrerade litiumcitrat till 6 personer med Canavan sjukdom under 60 dagar.

NAA-koncentrationsnivåer hittades i basala ganglia och i vitfronten i frontalloben, även om inga kliniska förbättringar hittades.

- Glycerol triacetat

Bristen på aspartoacylas-enzymer leder till låga nivåer av acetat i hjärnan, så Mahavarao och hans team (2009) beslutade att ge glycerol triacetat till två patienter med Canaval sjukdom för att höja sina acetatnivåer och se om det ökade även aspartoacylasnivåer.

Föreningen tolererades väl av patienterna, även om inga kliniska förbättringar hittades. De genomför för närvarande studier som administrerar en större mängd glycerol triacetat.

Djurstudier

Ett av sätten att skapa djurmodeller som representerar en sjukdom är att skapa knock-out djur. Dessa djur, vanligtvis möss, är genetiskt modifierade för att ta bort eller förändra genen som förändras i sjukdomen. I detta fall är den modifierade genen ASPA-genen.

Djurmodeller används för att bättre förstå sjukdomen, studera dess biologiska korrelat och verifiera effekten av nya behandlingar.

Matalon et al. (2003) använde knockout-möss för att testa effektiviteten av genterapi med AAV2 som en vektor. De fann att förbättringar hade skett i myelinhöljet, men bara i vissa delar, inte hela hjärnan.

Surendran team i samarbete med Genzyme Corporation (2004) testade en stamcellstransplantationsbehandling. De fann att nya oligodendrocyter hade producerats, men inte tillräckligt för att återställa alla myelinhöljen.

Ett annat team testade en terapi som bestod av att ersätta de fungerande asparthoacyklasenzymerna med nya som injicerades i bukhinnan hos knockoutmössen.

De kortsiktiga resultaten visade att enzymerna kunde passera blod-hjärnbarriären (nå sitt mål) och kunde minska nivåerna av NAA i hjärnan avsevärt. Även om dessa resultat är lovande, är en longitudinell studie nödvändig för att verifiera de långsiktiga effekterna (Zano et al., 2011).

Diagnos

De första tecknen som varnar läkarna om att något är fel är fysiska, särskilt hypotoni och makrocefali.

Normalt, om dessa tecken observeras, utförs en neuroimaging-studie vanligtvis hos barnet för att kontrollera om det finns tecken på leukodystrofi, såsom lägre täthet av vit substans. Det är anmärkningsvärt att detta test är mindre effektivt hos barn med Canavan sjukdom som börjar i mitten av barndomen eller tonåren.

När barnet har visat sig ha en leukodystrofi görs mer specifika test för att utesluta andra sjukdomar, bland annat:

• Kontrollera NAA-nivåer med:
  • Urinanalys.
  • Analys av fostervatten (om barnet ännu inte är födt).
• Kontrollera aktiviteten hos aspartatacyklasenzymer genom:
  • Odlingar av hudceller för att kontrollera fibroblastnivåer (även om detta test är opålitligt).
  • Nivåer av detta enzym i vita blodkroppar och blodplättar.
  • Amniocyter (fostercell) om barnet ännu inte har födts.

Det sista steget för att bekräfta sjukdomen skulle vara att genomföra en genetisk studie enligt följande:

1. Det kontrolleras om några av de patogena varianterna av ASPA-genen är närvarande (de mest kända är p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter och p.Ala305Glu).
2. Om endast en av dessa varianter är närvarande eller ingen finns, utförs en sekvensanalys.
3. Om endast en variant eller ingen hittas i sekvensanalysen utförs en duplicerings- och raderingsanalys.

referenser

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litiumcitrat reducerar överdriven intra-cerebral N-acetyl aspartat vid Canavan sjukdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sjukdom. I R. Pagon, M. Adam och H. Ardinger, GeneReviews (s. Internet). Seattle: University of Washington.
4. National Institute of Health, NIH. (21 juni 2016). Canavan sjukdom. Erhållen från Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifiering av aspartoacylas för potentiell användning vid enzymersättningsterapi för behandling av Canavan-sjukdomen. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.