ERYTROPOIETIN (EPO): EGENSKAPER, PRODUKTION, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den erytropoietin, haemopoietin eller EPO är ett glykoproteinhormon funktioner (cytokin) som är ansvariga för kontrollen av proliferation, differentiering och överlevnad av progenitorceller av erytrocyter eller röda blodkroppar i benmärgen, dvs erytropoies.

Detta protein är en av de olika tillväxtfaktorerna som styr de hematopoietiska processerna genom vilka, från en liten grupp pluripotenta stamceller, de celler som finns i blodet bildas: erytrocyter, vita blodkroppar och lymfocyter. Det vill säga cellerna i myeloida och lymfoida linjer.

Diagram som representerar Hemopoiesis, som inkluderar processen för erytrocytbildning eller Erythropoiesis, där erytropoietin verkar (Källa: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Dess betydelse ligger i den funktionella betydelsen av celler som hjälper till att multiplicera, differentiera och mogna, eftersom erytrocyter är ansvariga för transporten av syre från lungorna till kroppens olika vävnader.

Erythropoietin var den första tillväxtfaktorn som klonades (1985), och dess administration för en framgångsrik behandling av anemi orsakad av njursvikt godkänns för närvarande av American Food and Drug Administration (FDA).

Uppfattningen att erytropoies kontrolleras av en humoral faktor (löslig faktor närvarande i cirkulationen) föreslogs för mer än 100 år sedan av Carnot och Deflandre när man studerade de positiva effekterna på ökningen av procentandelarna av röda celler i kaniner behandlade med serum. av anemiska djur.

Det var dock inte förrän 1948 som Bonsdorff och Jalavisto införde termen "erytropoietin" för att beskriva den humorala faktorn med en specifik implikation för produktionen av erytrocyter.

egenskaper

Erytropoietin är ett protein från glykoproteinfamiljen. Det är stabilt vid sura pH och har en molekylvikt av cirka 34 kDa.

Den har cirka 193 aminosyror, inklusive en hydrofob N-terminal region med 27 rester, som avlägsnas genom ko-translationell bearbetning; och en argininrest i position 166 som också går förlorad, så det cirkulerande proteinet har 165 aminosyror.

I dess struktur kan bildningen av två disulfidbryggor mellan cysteinresterna närvarande i positionerna 7-161 och 29-33 ses, vilka är kopplade till dess funktion. Den består av mer eller mindre 50% alfa-helikser, som uppenbarligen deltar i bildandet av en kulaformad region eller del.

Den har 40% kolhydrater, representerade av tre oligosackaridkedjor N-bundna till olika asparaginsyrarester (Asp), och en O-kedja kopplad till en serinrest (Ser). Dessa oligosackarider består huvudsakligen av fukos, mannos, N-acetylglukosamin, galaktos och N-acetylneuraminsyra.

Kolhydratregionen i EPO fyller flera roller:

- Det är viktigt för dess biologiska aktivitet.

- Skyddar det från nedbrytning eller skador orsakade av syrefria radikaler.

- Oligosackaridkedjorna krävs för utsöndring av det mogna proteinet.

Hos människor ligger genen som kodar för detta protein i mitten av den långa armen på kromosom 7, i regionen q11-q22; den finns i en enda kopia i en 5,4 kb-region och har fem exoner och fyra introner. Homologistudier indikerar att dess sekvens delar 92% identitet med andra primater och 80% med vissa gnagare.

Produktion

I fostret

Under fosterutvecklingen produceras erytropoietin huvudsakligen i levern, men det har fastställts att genen som kodar för detta hormon också uttryckligen i samma steg uttrycks i mittenregionen av njurnefronerna.

Hos vuxna

Efter födseln, i vad som kan betraktas som alla postnatalstadier, produceras hormonet i huvudsak i njurarna. Specifikt av cellerna i cortex och ytan på njurcorpusklerna.

Levern deltar också i produktionen av erytropoietin i de postnatala stadierna, från vilka mer eller mindre 20% av det totala cirkulerande EPO-innehållet utsöndras.

Andra "extrarenala" organ där erytropoietinproduktion har detekterats inkluderar perifera endotelceller, glatta muskulära celler i kärl och insulinproducerande celler.

Vissa EPO-utsöndringscentra är också kända för att existera i det centrala nervsystemet, inklusive hippocampus, cortex, hjärnendotelceller och astrocyter.

Reglering av erytropoietinproduktion

Produktionen av erytropoietin styrs inte direkt av antalet röda blodkroppar i blodet utan av tillförsel av syre i vävnaderna. En brist på syre i vävnaderna stimulerar produktionen av EPO och dess receptorer i levern och njurarna.

Denna hypoxia-medierade aktivering av genuttryck är produkten av aktiveringen av vägen för en familj av transkriptionsfaktorer känd som hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1).

Hypoxia inducerar sedan bildningen av många proteinkomplex som uppfyller olika funktioner vid aktivering av erytropoietinuttryck, och som binder direkt eller indirekt till faktorer som översätter aktiveringssignalen till promotorn av EPO-genen, och stimulerar dess transkription. .

Andra stressfaktorer som hypoglykemi (lågt blodsocker), ökningar i intracellulärt kalcium eller närvaron av reaktiva syresorter utlöser också HIF-1-vägen.

Handlingsmekanism

Erytropoietins verkningsmekanism är ganska komplex och beror främst på dess förmåga att stimulera olika signaleringskaskader involverade i cellproliferation, som i sin tur är relaterad till aktivering av andra faktorer och hormoner.

I människokroppen hos en frisk vuxen finns det en balans mellan produktion och förstörelse av röda blodkroppar eller erytrocyter, och EPO deltar i att upprätthålla denna balans genom att ersätta de försvinnande erytrocyterna.

När mängden syre tillgängligt i vävnaderna är mycket låg ökar uttrycket för genen som kodar för erytropoietin i njurarna och levern. Stimulan kan också ges genom höga höjder, hemolys, tillstånd av svår anemi, blödning eller långvarig exponering för kolmonoxid.

Dessa tillstånd genererar ett tillstånd av hypoxi, vilket får utsöndringen av EPO att öka, att producera ett större antal röda blodkroppar och fraktionen av retikulocyter i cirkulation, som är en av stamcellerna till erytrocyter, ökar också.

Vem agerar EPO?

Vid erytropoies är EPO främst involverat i spridningen och differentieringen av stamceller involverade i den röda blodkroppslinjen (erytrocytiska förfäder), men den aktiverar också mitos i proerytrroblaster och basofila erytroblaster och påskyndar också frisättningen av retikulocyterna i benmärgen.

Den första nivån på vilken proteinet fungerar är att förebygga programmerad celldöd (apoptos) av prekursorcellerna som bildas i benmärgen, vilket det uppnår genom hämmande interaktion med faktorerna som är involverade i denna process.

Hur fungerar det?

Celler som svarar på erytropoietin har en specifik receptor för erytropoietin känd som erytropoietinreceptorn eller EpoR. När proteinet bildar ett komplex med dess receptor överförs signalen in i cellen: mot kärnan.

Det första steget för signalöverföring är en konformationell förändring som inträffar efter att proteinet binder till dess receptor, som samtidigt är bundet till andra receptormolekyler som aktiveras. Bland dem är Janus-tyrosinkinas 2 (Jack-2).

Bland några av de vägar som aktiveras nedströms, efter att Jack-2 förmedlat fosforylering av tyrosinrester från EpoR-receptorn, är MAP-kinas- och proteinkinas C-vägen, som aktiverar transkriptionsfaktorer som ökar uttrycket av specifika gener.

Funktioner

Liksom många hormonella faktorer i organismer är erytropoietin inte begränsat till en enda funktion. Detta har klargjorts genom många utredningar.

Förutom att fungera som en proliferations- och differentieringsfaktor för erytrocyter, som är väsentliga för transport av gaser genom blodomloppet, verkar erytropoietin uppfylla några ytterligare funktioner, inte nödvändigtvis relaterade till aktivering av cellproliferation och differentiering.

Vid förebyggande av skador

Studier har föreslagit att EPO förhindrar cellskada, och även om dess verkningsmekanismer inte är exakt kända, tros det att det kan förhindra apoptotiska processer som produceras genom reducerad eller frånvarande syrespänning, stimulera toxicitet och exponering för fria radikaler.

I apoptos

Dess deltagande i förebyggandet av apoptos har studerats genom interaktion med bestämande faktorer i signaleringskaskaderna: Janus-tyrosinkinas 2 (Jak2), kaspas 9, kaspas 1 och kaspas 3, glykogensyntas-kinas-3p, aktiveringsfaktor för apoptotiska proteaser 1 (Apaf-1) och andra.

Funktioner i andra system

Det deltar i hämningen av cellinflammation genom att hämma vissa pro-inflammatoriska cytokiner, såsom interleukin 6 (IL-6), tumornekrosfaktor alfa (TNF-a) och monocyt-kemotrekant protein 1.

I det vaskulära systemet har det visat sig hjälpa till att upprätthålla dess integritet och i bildandet av nya kapillärer från befintliga kärl i områden utan kärl (angiogenes). Dessutom förhindrar det permeabiliteten för blod-hjärnbarriären under skador.

Det tros stimulera postnatal neovaskularisering genom att öka mobiliseringen av stamceller från benmärgen till resten av kroppen.

Det spelar en viktig roll i utvecklingen av neurala förfäderceller genom aktivering av kärnfaktorn KB, som främjar produktionen av nervstamceller.

EPO agerar i samverkan med andra cytokiner och har en "modulatorisk" roll för att kontrollera spridnings- och differentieringsvägarna för megakaryocyter och granulocytmonocyter.

referenser

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Färgatlas av fysiologi (5: e upplagan). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erytropoietin: Struktur, kontroll av produktion och funktion. Physiologic Reviews, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekylärbiologi av erytropoietin. Intern medicin, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Reglering av erytropoietinproduktion. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi av erytropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Nya utforskningsplatser för erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1–6.