p53 är ett apoptospromotorprotein som fungerar som en sensor för cellspänning som svar på hyperproliferativa signaler, DNA-skador, hypoxi, telomerförkortning och andra.
Genen beskrevs initialt som en onkogen, relaterad till olika typer av cancer. Det är nu känt att det har tumörundertryckningsförmåga, men att det också är viktigt för överlevnad av celler, inklusive cancerceller.
Struktur av p53-proteinet (Källa: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Den har förmågan att stoppa cellcykeln, vilket gör att cellen kan anpassa sig och överleva patologiska skador, eller i fall av irreversibel skada kan den utlösa cellmord genom apoptos eller "senescens" som stoppar celldelningen.
P53-proteinet kan reglera olika cellulära processer på ett positivt eller negativt sätt, och bibehålla homeostas under standardförhållanden.
Listad som en transkriptionsfaktor verkar p53 genom att reglera transkriptionen av genen som kodar för det cyklinberoende kinaset p21, ansvarigt för att reglera inträde i cellcykeln.
Under normala förhållanden har celler en låg nivå av p53, eftersom detta, innan de aktiveras, interagerar med MDM2-proteinet, som fungerar som ubikitinligas, vilket markerar det för nedbrytning i proteasomer.
Generellt leder stress från DNA-skada till ökad fosforylering av p53, vilket minskar bindningen av MDM2-proteinet. Detta leder till en ökning av koncentrationen av p53, vilket gör att den kan fungera som en transkriptionsfaktor.
P53 binder till DNA för att utöva sin funktion som en transkriptionsfaktor, hämmar eller främjar transkription av gener. Alla DNA-ställen till vilka proteinet binder är belägna i 5'-regionen för konsensussekvenserna.
Strukturera
Strukturen för p53-proteinet kan delas in i tre regioner:
(1) En aminoterminal, som har det transkriptionella aktiveringsområdet; 4 av de 6 kända fosforyleringsställena för proteinreglering finns där.
(2) En central region, som innehåller block av mycket konserverade sekvenser där de flesta av de onkogena mutationerna är belägna.
Denna region är nödvändig för den specifika bindningen av p53 till DNA-sekvenser, och det har observerats att det också finns bindningsställen för metalljoner, som tycks upprätthålla proteinets konformationella arrangemang.
(3) En karboxylterminal, som innehåller oligomeriserings- och kärnlokaliseringssekvenser; två andra fosforyleringsställen finns i detta syfte. Denna region har beskrivits av forskare som den mest komplexa av p53.
Karboxylterminalen i p53 innehåller ett område som negativt reglerar den specifika bindningskapaciteten för p53 till DNA.
Inom p53-proteinet finns det fem domäner som konserveras från amfibier till primater; den ena belägen vid den aminoterminala änden och den andra fyra inom den centrala regionen.
Funktioner
Två möjliga funktioner har identifierats för p53-proteinet; den första för att främja celldifferentiering och den andra som en genetisk kontrollpunkt för gripandet av cellcykeln som svar på skadorna på DNA.
P53-proteinet inducerar differentiering från B till lymfocyter från tidiga till avancerade stadier, det deltar i arrangemanget av det stora histokompatibilitetskomplexet.
p53 finns vid höga nivåer i testikulära seminiferösa tubuli, särskilt i de cellerna i pachytene-stadiet av meios, vid vilken celltranskription stoppar.
I oocyter och tidiga embryon från Xenopus Iaevis finns det också höga koncentrationer av proteinet p53, vilket antyder att det kan spela en avgörande roll i den tidiga utvecklingen av embryon.
Experiment som utfördes med genetiskt modifierade möss, för vilka p53-proteingenen raderades, indikerar att dess uttryck inte är nödvändigt för de tidiga stadierna av embryogenes, men att det har en viktig roll i murinutvecklingen.
P53 aktiveras av DNA-skador orsakade av hög bestrålning med UV-ljus, joniserande strålning, med mitomycin C, etoposid, genom införandet av DNA-restriktionsenzymer i cellkärnorna och till och med genom DNA-transfektion in situ.
Cellcykel
Om DNA-skador inte repareras innan replikerande syntes eller mitos kan spridning av mutagena lesioner uppstå. p53 spelar en grundläggande roll som en skadedetektor i genomet och vårdnadshavaren för G1-fasen i cellcykeln.
P53-proteinet kontrollerar utvecklingen av cellcykeln huvudsakligen genom att aktivera tre gener: AT, p53 och GADD45. Dessa är en del av en signaltransduktionsväg som orsakar cellcykelstopp efter DNA-skada.
P53-proteinet stimulerar också transkriptionen av p21-genen, som binder till G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- och cyklin D-komplexen och hämmar deras aktiviteter, vilket resulterar i hypofosforylering av pRb (retinoblastomprotein ) och därmed arresteringen av cellcykeln.
P53-proteinet deltar i induktionen av p21Waf1-transkription, vilket resulterar i cellcykelstopp i G1. Det kan också bidra till G2-cykelstopp genom att inducera transkription av GADD45, p21, 14-3-3 och genom att undertrycka cyklin B-transkription.
De biokemiska vägarna som är involverade i gripandet av G2-fasen i cellcykeln regleras av CdC2, som har fyra transkriptionella mål: p53, GADD45, p21 och 14-3-3.
Inträde i mitos regleras också av p53, eftersom detta protein negativt reglerar uttrycket av cyclin B1-genen och Cdc2-genen. Förening av båda är nödvändig för inträde i mitos, det antas att detta inträffar för att säkerställa att celler inte undviker den initiala blockeringen.
En annan p53-beroende mekanism är bindningen mellan p21 och det prolifererande cellkärnantigenet (PCNA), vilket är den huvudsakliga komplementära underenheten för replikerande DNA-polymeras, vilket är nödvändigt för DNA-syntes och reparation.
sjukdomar
P53-proteinet har klassificerats som "skydd av genomet", "dödsstjärna", "bra polis, dålig polis", "akrobat av tumörgenes", bland annat eftersom det har viktiga funktioner både i patologier och i cancer .
Cancerceller störs vanligtvis och deras överlevnad och spridning beror på förändringar i vägar som kontrolleras av p53.
De vanligaste förändringarna som observerats i humana tumörer ligger i den DNA-bindande domänen av p53, vilket stör sin förmåga att verka som en transkriptionsfaktor.
Molekylära och immunohistokemiska analyser av patienter med bröstcancer har visat en avvikande ansamling av p53-proteinet i tumörcells cytoplasma, långt från dess normala läge (kärna), vilket tycks indikera någon typ av funktionell / konformationell inaktivering av tumören. protein.
Onormal anhopning av det p53-proteinreglerande MDM2-proteinet ses i de flesta tumörer, särskilt sarkom.
Det virala proteinet E6 uttryckt av HPV binder specifikt till p53-proteinet och inducerar dess nedbrytning.
För forskare förblir p53-proteinet ett paradigm, eftersom de flesta punktmutationer leder till syntesen av ett stabilt, men "inaktivt" protein i kärnan i tumörceller.
Li-Fraumeni syndrom
Som nämnts spelar p53-proteinet en avgörande roll i utvecklingen av flera klasser av cancer, och familjer av patienter med Li-Fraumeni-syndrom är disponerade för många av dem.
Li-Fraumeni-syndromet beskrevs först 1969. Det är ett ärftligt genetiskt tillstånd vars underliggande mekanism har att göra med olika groddmutationer i p53-genen, vilket i slutändan leder till olika typer av cancer hos människor.
Ursprungligen troddes dessa mutationer att vara ansvariga för bentumörer och mjuka vävnadssarkom, liksom premenopausalt bröstkarcinom, hjärntumörer, neo-kortikala karcinom och leukemier; alla hos patienter i olika åldrar, från unga till vuxna.
För närvarande har många studier visat att dessa mutationer också är orsaken till melanom, mag- och lungtumörer, bukspottkörtelcancer, bland andra.
referenser
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoxen med p53: Vad, hur och varför? Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1–15.
- Chen, J. (2016). Cellcykelarrest och apoptotisk funktion av p53 vid tumörinitiering och -progression. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Years of p53 Research (1: a upplagan). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Vildtyp p53 är en cellcykelpunktbestämningsfaktor efter bestrålning. Natl. Acad. Sci., 89 (Augusti), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Samspelet mellan epigenetiska förändringar och p53-proteinet i stamceller. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-sökvägen. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53-tumörsuppressorproteinet: mötesöversikt. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53-mutationer och Li-Fraumeni-syndrom. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Skydd mot tumörtillväxt utöver effekter på cellcykel och apoptos. Cancer Research, 75 (23), 5001–5007.