INCRETINS: TYPER OCH DERAS STRUKTUR, FUNKTIONER, VERKNINGSMEKANISM - BIOLOGI - 2025

De inkretiner är gastrointestinala hormoner som stimulerar utsöndring av fysiologiska koncentrationer av insulin. Termen används för närvarande för att hänvisa till två olika tarmhormoner, som har olika tekniska namn: GIP eller "glukosberoende insulinotropisk polypeptid" och GLP-1 eller "glukagonliknande peptid 1".

"Incretin" är ett ord och ett begrepp som myntades 1932 av den belgiska fysiologen Jean La Barre, som introducerade det för att definiera tarmhormonella faktorer som kompletterade effekterna av sekretin på endokrin bukspottkörtelutsöndring.

Schema över verkningsmekanismen för vissa incretiner och deras hämmare (Källa: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Med andra ord använde La Barre uttrycket incretin för att beteckna vilket tarmhormon som under fysiologiska förhållanden kunde stimulera eller bidra till utsöndring av bukspottkörtelhormoner såsom insulin, glukagon, pankreatisk polypeptid (PP) och somatostatin. pankreas.

För närvarande används emellertid termen "inkretin" endast för att beteckna de hormoner som kan stimulera glukosberoende insulinsyntes i bukspottkörteln, specifikt två peptider kända som GIP och GLP-1. Men tillkomsten av ny teknik och djupare endokrinologiska studier kunde avslöja många andra peptider med liknande aktiviteter.

Typer av inkretiner och deras struktur

Traditionellt har endast två inkretiner definierats hos människor: glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) och glukagonliknande peptid 1 (GLP-1); de två hormonerna arbetar additivt för att stimulera insulinutsöndring.

Den första av dessa som isolerades var den glukosberoende insulinotropiska polypeptiden (GIP, glukosberoende Insulinotropisk polypeptid). Det är ett peptidhormon av cirka 42 aminosyror och tillhör glukagon-sekretinspeptidfamiljen.

Strukturen för incretin GIP (Källa: Användare: Ayacop via Wikimedia Commons)

Det andra upptäckta inkretinet var glukagonliknande peptid 1 (GLP-1, från den engelska glukagonliknande peptiden-1), som är en biprodukt av genen som kodar för hormonet "proglukagon"; del av proteinets C-terminala ände, för att vara mer exakt.

Funktioner

Initialt definierades incretiner som faktorer härledda från tarmsystemet som har förmågan att sänka glukosnivån i plasma genom stimulering av utsöndring av bukspottkörtelhormoner såsom insulin och glukagon.

Detta koncept upprätthölls med tillkomsten av radioimmunoanalyser, där permanent kommunikation mellan tarmen och den endokrina bukspottkörteln bekräftades.

Oral administrering av glukos visade sig vara förknippad med signifikanta ökningar av plasmaninsulinnivåer, särskilt jämfört med resultat erhållna med glukos administrerat intravenöst.

Stimuli för utsöndring och verkan av bukspottkörtelhormonet Insulin (Källa: Daniel Walsh och Alan Sved via Wikimedia Commons)

Incretiner anses vara ansvariga för utsöndring av nästan 70% av plasmainsulin efter oral administrering av glukos, eftersom dessa är hormoner som utsöndras som svar på näringsintag, vilket förbättrar utsöndring av glukos-insulin. beroende.

Många ansträngningar görs för närvarande när det gäller oral eller intravenös administrering av incretiner till patienter med sjukdomar såsom typ 2-diabetes mellitus eller oral glukosintolerans. Detta beror på att studier har visat, om än preliminärt, att dessa ämnen underlättar den snabba nedgången i glykemiska nivåer efter matintag.

Handlingsmekanism

GIP: glukosberoende insulinotropisk polypeptid

Detta inkretin produceras av K-cellerna i tunntarmen (speciellt i tolvfingertarmen och jejunum) som svar på intag av fett eller glukos, och ansvarar för att öka glukosstimulerad insulinsekretion.

Uttrycket av genen som kodar för denna hormonella faktor har påvisats hos människor och gnagare både i magen och i tarmen. Studier utförda med detta hormon indikerar att det härstammar från en 153 aminosyras "proGIP" -prekursor, som har två signalpeptider vid dess N- och C-terminaler, som klyvs för att ge en aktiv peptid av 42 rester.

Halveringstiden för GIP är mindre än sju minuter när den har syntetiserats och bearbetats enzymatiskt. Denna peptid känns igen av en specifik receptor, GIPR, som är belägen i plasmamembranet i cellerna i bukspottkörteln, i magen, i tunntarmen, i fettvävnad, i binjurebarken, i hypofysen, i hjärtat, lungorna och andra viktiga organ.

När GIP binder till sina receptorer på betacellerna i bukspottkörteln, utlöser det en ökning i produktionen av cAMP, även hämningen av ATP-beroende kaliumkanaler, ökningen av intracellulärt kalcium och slutligen exocytos av granulat för insulinlagring.

Dessutom kan denna peptid stimulera gentranskription och insulinbiosyntes, såväl som de andra komponenterna i pankreatiska betaceller till "folkräkning" glukos. Även om GIP huvudsakligen fungerar som ett inkretinhormon, utövar det också andra funktioner i andra vävnader såsom centrala nervsystemet, ben, bland andra.

GLP-1: Glukagonliknande peptid 1

Denna peptid produceras från genen som kodar för "proglukagon", så det är en peptid som delar nära 50% identitet med glukagonsekvensen och kallas därför en "glukagonliknande" peptid.

GLP-1, en post-translationell proteolytisk produkt, är vävnadsspecifik och produceras av tarms L-celler som svar på matintag. Liksom GIP har detta incretin förmågan att öka glukosstimulerad insulinsekretion.

Genuttryck och bearbetning

Denna peptid är kodad i en av exonerna från proglukagongenen, som uttrycks i alfaceller i bukspottkörteln, i tarmcellerna i tarmen (i distala ileum) och i neuroner i hjärnstammen och hypotalamus.

I bukspottkörteln stimuleras uttrycket av denna gen genom fasta och hypoglykemi (låga koncentrationer av glukos i blodet) och hämmas av insulin. I tarmceller aktiveras uttrycket av genen för proglukagon genom en ökning av cAMP-nivåer och genom matintag.

Produkten som härrör från expressionen av denna gen behandlas post-translationellt i enteroendokrina L-celler (i tunntarmen), vilket resulterar inte bara i frisättningen av glukagonliknande peptid 1, utan också i andra något okända faktorer såsom glicentin, oxyintomodulin , glukagonliknande peptid 2, etc.

Produktion och action

Intag av livsmedel, särskilt de som är rika på fetter och kolhydrater, stimulerar utsöndring av GLP-1-peptiden från tarmens enteroendokrina L-celler (nervstimulering eller stimulering medierad av många andra faktorer kan också uppstå).

Vissa funktioner hos GLP-1-peptiden utöver dess verkan som ett inkretinhormon (Källa: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Hos människor och gnagare frisätts denna peptid i blodomloppet i två faser: 10-15 minuter efter intag och 30-60 minuter därefter. Det aktiva livet för detta hormon i blodet är mindre än 2 minuter, eftersom det snabbt inaktiveras proteolytiskt av enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4).

GLP-1 binder till en specifik membranreceptor (GLP-1R) på olika celler i kroppen, inklusive några av de endokrina cellerna i bukspottkörteln, där den stimulerar glukosberoende insulinsekretion.

Hur?

Bindningen av GLP-1 till dess receptor på beta-celler i bukspottkörteln aktiverar produktionen av cAMP medierat av adenylatcyklas i dessa celler. Det finns en direkt hämning av ATP-beroende kaliumkanaler, som depolariserar cellmembranet.

Därefter ökar de intracellulära kalciumnivåerna, vilket är resultatet av den GLP-1-beroende tillströmningen av extracellulärt kalcium genom spänningsberoende kalciumkanaler, aktiveringen av icke-selektiva katjonkanaler och mobiliseringen av kalciumreserver. intracellulärt.

Det ökar också mitokondriell syntes av ATP, vilket gynnar depolarisering. Senare stängs de spänningsgrindade kaliumkanalerna, vilket förhindrar återpolarisering av betaceller och slutligen inträffar exocytos av insulinlagringsgranulaten.

I mag-tarmsystemet har bindningen av GLP-1 till dess receptorer en hämmande effekt på magsyrasekretion och magtömning, vilket dämpar ökningen i blodsockernivåer förknippade med matintag.

referenser

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Inretins biologi: GLP-1 och GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fysiologi av incretiner i hälsa och sjukdom. Granskningen av diabetiska studier: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Differentiera incretinterapier baserat på strukturaktivitet och metabolism: Fokus på Liraglutide. Farmakoterapi: Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Inretins roll i glukoshomeostas och diabetesbehandling. Farmakologiska recensioner, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Incretinhormoner: deras roll i hälsa och sjukdom. Diabetes, fetma och metabolism, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Ursprunget och förståelsen för incretin-konceptet. Gränser inom endokrinologi, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretiner, insulinsekretion och typ 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 47 (3), 357-366