Den pepsinogen är zymogenet av pepsin, en stor hydrolytiska enzymer som ansvarar för utförande av nedbrytning av proteiner i däggdjurs magen. Zymogener eller proenzym är inaktiva enzymprekursorer, det vill säga de är oförmögna att katalysera reaktionerna som utförs av deras aktiva former.
Dess aktivering beror på förändringar i den tredimensionella strukturen hos proteinet som ger upphov till bildandet av ett funktionellt aktivt ställe. Dessa förändringar sammanfaller i de flesta fall med proteolytisk uppdelning av ett segment av proteinet.
Tredimensionell struktur av pepsin, den katalytiskt aktiva formen av pepsinogen. Av Jawahar Swaminathan och MSD-personal vid European Bioinformatics Institute, från Wikimedia Commons
Därför måste pepsinogen genomgå strukturella förändringar för att erhålla den erforderliga peptidasaktiviteten och gynna matsmältningen av proteiner i magen, efter intag av mat.
Strukturera
Pepsinogen är ett 371 aminosyraprotein som tillhör den stora familjen av aspartiska proteinaser, kännetecknad av att ha asparaginsyrarester i sitt aktiva centrum.
Dess kvartära struktur bestämdes för första gången för proteinet uttryckt i grisar med hjälp av röntgenkristallografitekniken.Resultatet liknade det som uppvisades av den mogna eller aktiva formen av proteinet, pepsin.
Den enda skillnaden som hittas är således närvaron i pepsinogen av en peptid på 44 aminosyror som viks över klyftan på det aktiva stället. I denna position hindrar det interaktionen mellan detta proteas med de proteiner som ska brytas ned.
Denna peptid, som kommer att klyvas för att ge upphov till det aktiva enzymet, är beläget vid proteinets aminoterminalände.
Eftersom den endast fungerar som en plugg beror inte pepsinogenets oförmåga att bryta ner proteiner på strukturella deformationer av det aktiva centret. Tvärtom, det kvarstår med samma konformation i båda formerna av enzymet.
I detta avseende är det värt att notera att kristallstrukturen hos pepsinogen utgör en ungefärlig modell av strukturen hos andra zymogener som tillhör den stora familjen aspartiska proteinaser.
Funktioner
I början av livet är pepsin (aktiv form av pepsinogen) viktigt för matsmältningen. Därefter är dess funktion att bryta ner dietproteiner i deras beståndsdelar (aminosyror) för att underlätta deras enkla absorption.
Syntes och sekretion
Pepsinogen syntetiseras av huvudceller och fundicceller i magslemhinnan. Därefter förvaras den i sekretoriska vesiklar som förblir i cytoplasma av dessa celler tills de frisätts.
Därför är utsöndringen av detta zymogen en process som regleras. Dess frisättning från vesiklarna, som är bosatt i cytosolen genom exocytos, kräver hormonella och neurala stimuli. Ökade halter av gastriska enzymer sekretin och gastrin, samt acetylkolin, kolecystokinin, epidermal tillväxtfaktor och kväveoxid stimulerar deras syntes och utsöndring.
Dessutom har experiment som utförts med AtT20-celler, en cellinje som vanligtvis används i studien av sekretionsvägar hos däggdjur, visat att en ökning av cyklisk AMP också kan inducera nämnda sekretion.
Utöver dess normala magutsöndring har en relativt liten mängd pepsinogen detekterats i både blod och urin, varför det har kallats uropepsinogen.
Uropepsinogens ursprung, liksom den roll det kan spela på båda platserna, förblir obestämt. Däremot tycks dess frånvaro hos patienter vars mage har tagits bort helt tyder på att dess ursprung också är magiskt.
typer
Två huvudtyper av pepsinogen har beskrivits hittills: pepsinogen I och pepsinogen II. Båda typerna visar inte skillnader i sin katalytiska aktivitet och aktiveras också genom saltsyraberoende proteolytisk hydrolys.
Pepsinogen I syntetiseras och utsöndras både av huvudcellerna och av de magscellerna i magslemhinnan. Därför minskar dess sekretion hos patienter med kronisk atrofisk gastrit, en magsjukdom som kännetecknas av att magkörtlarna försvinner totalt.
Till skillnad från det senare syntetiseras pepsinogen II (PGII) av praktiskt taget alla celler som är en del av magslemhinnan, men mer framträdande av de i mageslimhinnan och de som utgör Brünner-körtlarna i duodenum. .
Hos patienter med kronisk atrofisk gastrit kompenserar denna typ av pepsinogen för minskningen av pepsinogen I-sekretion.
Förekomsten av dessa två typer av pepsinogen, som endast differentieras genom att de utsöndras av olika celler, kan verka överflödiga. Det kan dock vara en evolutionär anpassning för att säkerställa pepsinsyntes när det är nödvändigt.
Aktivering
Pepsinogen erhåller katalytisk aktivitet när den omvandlas till pepsin, produkten från eliminering av den 44 aminosyrapeptiden som finns i den aktiva platshåligheten.
Dess optimala funktion beror på låga pH-värden i intervallet 1,5 till 2. Under fysiologiska förhållanden bibehålls dessa värden genom utsöndring av saltsyra i de intracellulära kanalerna.
Syrsmältning på magenivån sker inte hos alla djur, ett exempel är insekter som saknar pepsinogen. Men ryggradsdjur som har mage har peptisk aktivitet.
Pepsinogen, som lagras i huvudcellernas utsöndringsvesiklar, frigörs i magkanalen vid behov. När den når lumen i magen omvandlas den till pepsin från den sura miljön och aktiveras av fler pepsinogenmolekyler.
Genom påverkan av de inneboende nervfibrerna och den yttre vagala stimuleringen stimuleras produktionen av pepsinogen såväl som för HCl, gastrin och histamin. Å andra sidan stimulerar histamin och gastrin parietalceller för att utsöndra HCl.
Pepsin, som alla endopeptidas, verkar på specifika bindningar mellan aminosyror i proteiner för att generera mindre peptider.
Med andra ord; hydrolyserar de inre peptidbindningarna i ett protein. Dess verkan är mest effektiv på peptidbindningarna nära aromatiska aminosyror (fenylalanin, tyrosin). Till skillnad från dess föregångare zymogen producerar adaptiva förändringar av pepsin vid pH-värden över 6 irreversibla minskningar av katalytisk aktivitet.
referenser
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminal modifiering ökar pepsins neutrala pH-stabilitet. Biokemi. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Jämförelse av de primära strukturerna hos sura proteaser och deras zymogener. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Lärobok för medicinsk fysiologi. (11: e upplagan). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, principerna för intern medicin. (16: e upplagan). Mexiko: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Allvarlig atrofisk gastrit med Helicobacter pylori-infektion och magcancer. Magcancer. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH-beroende av kinetiska parametrar för pepsin, Rhizopuspepsin och deras vätebindningsmutanter på aktivt ställe. J Biol kem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Syrasekretion och membranreorganisering i enskild gastrisk parietalcell i primärodling. Biologicell. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Utveckling av gastrisk sekretionsfunktion. Fetal och neonatal fysiologi (femte upplagan). Volym 1, sid. 881-888.
- Schubert ML. Magsekretion. Nuvarande Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekyl- och kristallstrukturerna i monokliniskt svin pepsin raffinerat med 1,8 Å-upplösning. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, äldste JB. Epidemiologin av låg serum pepsinogen A-nivåer och en internationell förening med magcancerhastigheter. Gastroenterologi. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fysiologin för magsyrasekretion. N Engl J Med 1998; 319: 1707.