KINOLONER: VERKNINGSMEKANISM OCH KLASSIFICERING - MEDICIN - 2026

De kinoloner är en grupp av syntetiska farmaceutiska medel med bakteriostatisk och baktericid ofta används vid behandling av infektioner i både human- och veterinärmedicin. Det är ett läkemedel som är helt syntetiserat på laboratoriet.

Detta skiljer det från klassiska antibiotika som penicillin, där hela molekylen (penicillin) eller en bra del av den (halvsyntetiska penicilliner) produceras av ett levande varelse (i fallet med penicillin, en svamp). Kinoloner har använts sedan 1960-talet och har utvecklats under årtionden.

Inom ramen för denna utveckling har förändringar införts i dess molekylstruktur, vilket ökar dess effektivitet, ökar dess styrka och utvidgar dess spektrum av handling.

Kinoloner har delats upp i flera "generationer", var och en har differentierats från den tidigare genom subtila förändringar i sin struktur, men med stor inverkan på dess kliniska tillämpningar.

Handlingsmekanism

Kinoloner utövar sin bakteriedödande verkan genom att störa DNA-duplicering i bakterieceller.

För att bakterier ska vara livskraftiga är konstant DNA-duplikering nödvändig för att tillåta bakteriell replikation. På samma sätt är det viktigt att DNA-strängarna separeras nästan ständigt för att tillåta transkription av RNA och därför syntesen av olika föreningar som är nödvändiga för bakteriens livslängd.

Till skillnad från de eukaryota cellerna från högre organismer, där DNA utvecklas mindre ofta, i bakterieceller är det en process som sker kontinuerligt; Genom att blanda in mekanismerna som reglerar processen är det därför möjligt att avsluta cellens livskraft.

För att uppnå detta interagerar kinoloner med två grundläggande enzymer i DNA-replikering: topoisomeras II och topoisomeras IV.

Hämning av topoisomeras II

Under DNA-replikeringsprocessen avviker dess dubbla spiralstruktur i segment. Detta får "supercoils" att bildas utanför området där molekylen är separerad.

Den normala verkan av topoisomeras II är att "skära" båda DNA-strängarna vid den punkt där den positiva superspolen bildas, i sin tur att införa segment av DNA med negativ supercoil för att lindra stress på molekylkedjan och hjälpa den att upprätthålla sin topologi. vanligt.

Vid den punkt där strängarna med negativa varv introduceras verkar ligas, som är i stånd att förena båda ändarna av den skurna kedjan genom en ATP-beroende mekanism.

Det är just i denna del av processen som kinoloner utövar sin verkningsmekanism. Quinolon interponerar mellan DNA och topoisomeras II-ligasdomänen, vilket upprättar molekylära bindningar med båda strukturerna som bokstavligen "låser" enzymet, vilket förhindrar DNA från att gå igen.

DNA-strängfragmentering

Genom att göra detta börjar DNA-strängen - som måste vara kontinuerlig för att cellen ska vara livskraftig - att fragmentera, vilket gör cellreplikation, DNA-transkription och syntesen av föreningar genom cellen omöjlig, vilket i slutändan leder till deras lysering (förstörelse).

Bindning till topoisomeras II är den viktigaste verkningsmekanismen för kinoloner mot gramnegativa bakterier.

Emellertid har införandet av kemiska modifieringar i de senaste generationerna av detta läkemedel möjliggjort utveckling av molekyler med aktivitet mot grampositiva bakterier, även om i dessa fall verkningsmekanismen är baserad på hämning av topoisomeras IV.

Hämning av topoisomeras IV

Liksom topoisomeras II, är topoisomeras IV kapabelt att separera och skär DNA-dubbelspiralen, men i detta fall införs inga negativt lindade segment.

Topoisomeras IV är avgörande för bakterier som är negativa för cellduplicering, eftersom DNA från "dotterbakterien" förblir bunden till den hos "moderbakterien", och är funktionen av topoisomeras IV för att separera båda strängarna på den exakta punkten för att tillåta att båda cellerna (förälder och dotter) har två exakt samma kopior av DNA.

Å andra sidan hjälper topoisomeras IV också till att eliminera supercoils orsakade av separering av DNA-strängar, även om det inte införs strängar med negativa varv.

Genom att påverka verkan av detta enzym hämmar kinoloner inte bara bakterieduplicering utan leder också till döden av bakterierna i vilka en lång sträng av icke-funktionellt DNA samlas, vilket gör det omöjligt för det att uppfylla sina vitala processer.

Detta är särskilt användbart mot grampositiva bakterier; Därför har intensivt arbete gjorts för att utveckla en molekyl som kan störa detta enzym, något som uppnåddes i tredje och fjärde generationens kinoloner.

Klassificering av kinoloner

Kinoloner är indelade i två stora grupper: icke-fluorerade kinoloner och flurokinoloner.

Den första gruppen är också känd som första generationens kinoloner och har en kemisk struktur relaterad till nalidixinsyra, detta är klassens molekyl. Av alla kinoloner är det de med det mest begränsade spektrumet av verkan. Numera föreskrivs de sällan.

I den andra gruppen finns alla kinoloner som har en fluoratom i position 6 eller 7 i kinolinringen. Enligt deras utveckling klassificeras de i andra, tredje och fjärde generationen kinoloner.

Andra generationens kinoloner har ett bredare spektrum än första generationens kinoloner, men är fortfarande begränsade till gramnegativa bakterier.

För sin del var tredje och fjärde generationens kinoloner utformade för att också ha en effekt på grampositiva bakterier, varför de har ett bredare spektrum än sina föregångare.

Här är en lista över kinoloner som tillhör var och en av grupperna. Överst på listan finns det typiska antibiotikumet för varje klass, det vill säga det mest kända, använda och föreskrivna. I resten av positionerna namnges de mindre kända molekylerna i gruppen.

Första generationens kinoloner

- Nalidixinsyra.

- Oxolinsyra.

- Pipemidsyra.

- Cinoxacin.

Den första generationen kinoloner används för närvarande endast som antiseptika mot urin eftersom deras serumkoncentrationer inte når bakteriedödande nivåer; därför spelar de en viktig roll i förebyggandet av urininfektioner, särskilt när instrumentprocedurer ska utföras på den.

Andra generationens kinoloner

- Ciprofloxacin (kanske det mest använda kinolonet, särskilt vid behandling av urininfektioner).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin och oflaxin är de två huvudrepresentanterna för andra generationens kinoloner med bakteriedödande effekt, både i urinvägarna och i det systemiska området.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin och rufloxacin är också en del av denna grupp, även om de används mindre ofta eftersom deras verkan huvudsakligen är begränsad till urinvägarna.

Förutom aktivitet mot gramnegativa bakterier har andra generationens kinoloner också en effekt mot vissa Enterobacteriaceae, Staphylococci och i viss mån Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generationens kinoloner

- Levofloxacin (känt för att vara bland de första kinolonerna med effekt mot streptokocker och formellt anges vid luftvägsinfektioner).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

I denna antibiotikagrupp föredrog man aktivitet mot gram-positiva, vilket offrade aktivitet mot gram-negativer något.

Fjärde generationen kinoloner

Det typiska antibiotikumet för denna grupp är moxifloxacin, som utformades med syftet att kombinera i ett enda läkemedel den klassiska anti-gram-negativa aktiviteten för den första och andra generationen fluorokinoloner med den antigram-positiva aktiviteten för den tredje generationen.

Tillsammans med moxifloxacin utvecklades gatifloxacin, clinafloxacin och prulifloxacin som en del av denna grupp; Alla dessa är bredspektrumantibiotika med systemisk aktivitet mot gramnegativ, grampositiver (streptokocker, stafylokocker), atypiska bakterier (klamydia, mykoplasma) och till och med P. aeruginosa.

referenser

1. Hooper, DC (1995). Quinolone-handlingsläge. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorokinolon antibakteriella medel: SAR, verkningsmekanism, resistens och kliniska aspekter. Läkemedelsundersökningar, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Verkningsmekanism för kinoloner mot Escherichia coli DNA-gyras. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Ny klassificering och uppdatering av kinolonantibiotika. Amerikansk familjeläkare, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klassificering och struktur-aktivitetsförhållanden för fluorokinoloner. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kinolonerna: förflutna, nuet och framtiden. Kliniska infektionssjukdomar, 41 (tillägg_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … & Bonner, DP (2000). Antibakteriellt spektrum för en ny de-fluoro (6) kinolon, BMS-284756. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.