DYSTROFIN: EGENSKAPER, STRUKTUR OCH FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den dystrofin är ett protein stavformad eller stav associerat med cellmembranet hos skelett, jämna och hjärtmuskel, nervceller också närvarande och andra organ i den mänskliga kroppen.

Den har funktioner som liknar andra cytoskeletala proteiner och antas främst fungera på muskelfibermembranstabilitet och bindning av det extracellulära källarmembranet till det intracellulära cytoskelettet.

Molekylstruktur av Dystrophin (Källa: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Visualiseringsförfattare: Användare: Astrojan via Wikimedia Commons)

Den är kodad på X-kromosomen, i en av de största generna som beskrivs för människor, av vilka några mutationer är involverade i patologier kopplade till könskromosomerna, såsom Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Denna patologi är den näst vanligaste ärvda störningen i världen. Det drabbar en av varje 3500 män och blir uppenbar mellan 3 och 5 år som accelererad muskelavfall som kan minska livslängden till högst 20 år.

Dystrofingenen isolerades för första gången 1986 och karakteriserades med användning av positionell kloning, vilket representerade ett stort framsteg för tidens molekylära genetik.

egenskaper

Dystrophin är ett mycket mångsidigt protein som är förknippat med plasmamembranet i muskelceller (sarcolemma) och med det hos andra celler i olika kroppssystem.

Dess mångfald beror på de processer som är relaterade till regleringen av uttrycket av genen som kodar den, som är en av de största generna som beskrivs för människor. Detta beror på att det har mer än 2,5 miljoner baspar, som representerar cirka 0,1% av genomet.

Denna gen uttrycks huvudsakligen i skelett- och hjärtmuskelceller och även i hjärnan, även om det i mycket mindre utsträckning. Den består av cirka 99% introner och den kodande regionen representeras av endast 86 exoner.

Tre olika isoformer av detta protein erkänns som kommer från översättningen av budbärare som transkriberas från tre olika promotorer: en som bara finns i kortikala och hippocampala neuroner, en annan i Purkinje-celler (också i hjärnan) och den sista i muskelceller (skelett och hjärta).

Strukturera

Eftersom dystrofingenen kan "läsas" från olika interna promotorer finns det olika isoformer av detta protein som naturligtvis har olika storlekar. Baserat på detta beskrivs strukturen för de "fullständiga" och "korta" isoformerna nedan.

Isoformer av "hel" eller "komplett"

De "hela" isoformerna av dystrofin är stavformade proteiner som har fyra väsentliga domäner (N-terminal, central domän, cysteinrik domän och C-terminal domän) som tillsammans väger drygt 420 kDa och är ungefär 3 685 aminosyrarester.

Den N-terminala domänen liknar a-aktinin (ett aktinbindande protein) och kan vara mellan 232 och 240 aminosyror, beroende på isoformen. Kärn- eller stångdomänen består av 25 spektrinliknande trippel spiralupprepningar och har cirka 3000 aminosyrarester.

Den C-terminala regionen i den centrala domänen, som består av en domän som är rik på cysteinupprepningar, har cirka 280 rester och liknar mycket det kalciumbindande motivet som finns i proteiner såsom calmodulin, a-aktinin och p -spectrine. Proteinets C-terminala domän består av 420 aminosyror.

"Kort" isoformer

Eftersom dystrofingenen har minst fyra interna promotorer kan det finnas proteiner med olika längder, som skiljer sig från varandra på grund av frånvaron av någon av deras domäner.

Var och en av de interna promotorerna har ett unikt första exon som separerar i exoner 30, 45, 56 och 63, genererar produkter på 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) och 71 kDa (Dp71) ), som uttrycks i olika delar av kroppen.

Dp260 uttrycks i näthinnan och samexisterar med "fulla" hjärn- och muskelformer. Dp140 finns i hjärnan, näthinnan och njurarna, medan Dp116 endast finns i perifera nerver hos vuxna och Dp71 finns i de flesta icke-muskulära vävnader.

Funktioner

Enligt olika författare har dystrofin olika funktioner som inte bara innebär dess deltagande som ett cytoskelettprotein.

Membranstabilitet

Den huvudsakliga funktionen av dystrofin, som en molekyl förknippad med membranet i nerv- och muskelceller, är att interagera med minst sex olika integrerade membranproteiner, med vilka det binder sig och bildar dystrofin-glykoproteinkomplex.

Bildandet av detta komplex genererar en "bro" genom membranet i muskelcellerna eller sarkolemma och förbinder "flexibel" basalamina i den extracellulära matrisen med det inre cytoskelettet.

Dystrofin-glykoproteinkomplexet fungerar vid membranstabilisering och i skyddet av muskelfibrer mot nekros eller skador orsakade av kontraktion inducerad under långa tidsperioder, vilket har visats genom omvänd genetik.

Denna "stabilisering" ses ofta som analog med vad ett liknande protein som kallas spektrin ger celler såsom röda blodkroppar som cirkulerar i blodet när de passerar genom smala kapillärer.

Signaltransduktion

Dystrophin, eller snarare proteinkomplexet som det bildar med glykoproteiner i membranet, har inte bara strukturella funktioner, men det har också påpekats att det kan ha vissa funktioner i cellsignalering och kommunikation.

Dess placering antyder att den kan delta i överföringen av spänningar från aktinfilament i sarkomererna av muskelfibrer genom plasmamembranet till den extracellulära matrisen, eftersom detta fysiskt är associerat med dessa filament och med det extracellulära utrymmet.

Bevis på andra funktioner vid signaltransduktion har framkommit från några studier som utförts med mutanter för dystrofingenen, i vilka fel i signaleringskaskaderna som har att göra med programmerad celldöd eller cellförsvar observeras.

referenser

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Strukturell och funktionell mångfald av dystrofin. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). High-Yield Histology (2: a upplagan). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Dystrofin och membranskelettet. Aktuellt yttrande i cellbiologi, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Dystrophin: Proteinprodukten från Duchenne Muskeldystrofi Locus. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Den fullständiga sekvensen Rod-Shaped Cytoskeletal av Dystrophin Protein förutsäger a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Mer än bara summan av dess delar. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrophin och Dystrophin-relaterade proteiner: en granskning av protein- och RNA-studier. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrofin och mutationer: en gen, flera proteiner, flera fenotyper. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Dystrofins mekaniska funktion i muskelceller. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Dystrofin och dess former. Hjärnpatologi, 6, 25–35.