AMINOGLYKOSIDER: KLASSIFICERING, EFFEKTER, INDIKATIONER, KONTRAINDIKATIONER - MEDICIN - 2025

De aminoglykosider är en grupp av antibiotika har samma kemiska och farmakologiska egenskaper. De har en bakteriedödande effekt mot aeroba Gram-negativa bakterier (bakterier som färgar blekrosa och inte mörkblå eller violetta med Gram-fläckar).

Den första upptäckta aminoglykosiden var streptomycin 1943. Senare verkade tobramycin och gentamicin som effektiva antibiotika mot Gram-negativa medel. Halvsyntetiska aminoglykosider såsom amikacin, netilmicin och dibekacin utvecklades på 1970-talet (1970).

Kemisk struktur för antibiotikumet Streptomycin (Källa: Edgar181 på engelska Wikipedia via Wikimedia Commons)

De flesta av medlemmarna i denna familj har i sin struktur en aminocyklitol (en cyklisk alkohol med en aminogrupp R-NH2) kopplad med en glykosidbindning till en eller flera aminosocker, så de är faktiskt aminoglykosider-aminocyklitoler.

Dessa antibiotika absorberas inte oralt, så de administreras parenteralt (intravenöst, intramuskulärt eller subkutant) eller används lokalt. De elimineras genom glomerulär filtrering utan att de tidigare metaboliserats.

Alla medlemmar i denna familj uppvisar viss grad av nefrotoxicitet (njurtoxiner) och / eller ototoxicitet (giftigt för både örat och det vestibulära systemet, de kan orsaka hörsel- och balansstörningar).

De används vanligtvis i kombination med viss beta-laktam (en annan familj av antibiotika) och deras användning är vanligtvis begränsad till allvarliga infektioner.

Dessa antibiotika är kontraindicerade hos patienter som har utvecklat allergiska reaktioner på dessa läkemedel. Även om de går över i bröstmjölk, eftersom de inte absorberas av tarmen (oralt), anses de vara lämpliga att administreras till modern, vid behov, under amning.

Dess användning under graviditet är endast tillåten i de fall där de kliniska fördelarna uppväger riskerna (riskkategori D).

Handlingsmekanism

Alla aminoglykosider hämmar proteinsyntes i mottagliga bakterier. Dessa följer 30S-enheten av bakteriella ribosomer och hämmar dess funktion. Till skillnad från de flesta antimikrobiella medel som hämmar proteinsyntes som är bakteriostatiska är dessa bakteriedödande.

"Bakteriostatisk" härstammar från prefixet "bakterie" som betyder bakterier och "stasis" den grekiska avslutningen som betyder statisk, utan förändring. Inom medicinen används bakteriostatiska medel för att minska bakteriernas metabolism och minska deras tillväxt och reproduktion.

Om det bakteriostatiska medlet elimineras genom upplösning kommer de tidigare inhiberade bakterierna att fortsätta att utvecklas. Ett bakteriedödande medel är ett som kan döda bakterier. Aminoglykosider är bakteriedödande.

Den bakteriedödande effekten av aminoglykosider är koncentrationsberoende. Aminoglykosider tränger in i det periplasmatiska utrymmet hos aeroba gramnegativa bakterier genom vattenkanaler som kallas aquaporins.

Transport över det cytoplasmiska membranet beror på elektrontransport och kan hämmas eller blockeras av anaerobios (frånvaro av syre), kalcium, magnesium, surt pH eller hyperosmolaritet.

Väl inne i cellen binder aminoglykosider sig till polysomer (flera ribosomer som översätter samma mRNA) vid 30S-underenheten. De interfererar med proteinsyntes som genererar ett läsfel och en tidig avslutning av mRNA-översättningsprocessen.

Detta genererar defekta proteiner som, när de sätts in i cellmembranet, förändrar dess permeabilitet, vilket senare underlättar efterföljande inträde av dessa antibiotika. Senare observeras jonläckor följt av större molekyler tills proteinerna före bakteriens död går förlorade.

Klassificering

Aminoglykosider klassificeras i två stora grupper beroende på om de har en aminocyklitol med eller utan aminoglykosidkomponent: aminoglykosider med aminocyklitol och aminocyklitol utan aminoglykosid.

I den första gruppen, som är de som innehåller aminocyclitol med aminoglykosidkomponent, finns det två undergrupper. Dessa undergrupper bildas av de olika komponenterna i aminocyclitol: streptidin och deoxystreptamin.

Kemisk struktur för aminoglykosiden Amikacin (Källa: Brenton via Wikimedia Commons)

Således finns det en undergrupp med aminocyclitol streptidin och en annan med aminocyclitol deoxystreptamin. De viktigaste aminoglykosiderna i varje grupp visas nedan.

Aminoglykosid med aminocyklitol

Aminocyclitol Streptidine: Streptomycin

Aminocyclitol deoxystreptamine: inom denna grupp finns Kanamycin, Gentamicin och andra familjer.

Kanamycin familj:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Gentamicin-familj:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Övrigt:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyclitol utan aminoglykosid: Spektinomycin

Kemisk struktur för aminoglykosiden Neomycin (Källa: Ayacop via Wikimedia Commons)

Negativa effekter

Alla aminoglykosider är potentiellt giftiga för njursystemet, hörseln och det vestibulära systemet. Dessa toxiska effekter kan vara reversibla eller irreversibla. Dessa negativa sekundära konsekvenser gör administrationen och användningen av dessa antibiotika svår.

När det är nödvändigt att tillhandahålla en aminoglykosid under långa perioder och i höga doser, är det nödvändigt att övervaka hörsel-, vestibulär- och njurfunktion, eftersom dessa skador är reversibla i början.

- Ototoxicitet

När aminoglykosider administreras kan dysfunktion av både hörseln och det vestibulära systemet uppstå. Dessa läkemedel samlas och koncentreras i perilymf och endolymfe i innerörat, särskilt när höga doser används.

Diffusionen från dessa öronvätskor tillbaka till plasma är mycket långsam, och halveringstiden för aminoglykosider i örat är 5 till 6 gånger längre än i blodplasma. Ototoxicitet är vanligare hos de patienter som har kvarvarande höga plasmakoncentrationer.

Vid låga doser observeras skada på sensoriska cellerna i det vestibulära organet och cochlea, vilket påverkar hårcellernas ändar (stereocilia). Vid högre doser observeras basskador i dessa celler, upp till generering av sensoriska celler.

När sensoriska celler förstörs är effekten irreversibel och följaktligen uppstår permanenta hörselnedsättning. När kukleära sensoriska celler går förlorade med åldern är äldre patienter mer mottagliga för ototoxicitet med användning av dessa antibiotika.

Läkemedel såsom furosemid eller etakryninsyra ökar den ototoxiska effekten av aminoglykosider. Båda läkemedlen är slingdiuretika (ökar urinproduktionen) som används för att behandla högt blodtryck och ödem.

Trots det faktum att alla aminoglykosider kan påverka både kukleär och vestibulär funktion, finns det en uppenbar förmånstoxicitet.

Således påverkar streptomycin och gentamicin företrädesvis det vestibulära systemet, medan amikacin, kanamycin och neomycin primärt påverkar hörselfunktionen och tobramycin påverkar båda funktionerna lika.

Symtom på cochlea ototoxicitet

Som det första symptom på ototoxicitet uppträder vanligtvis högfrekvent tinnitus (väsande eller surrande inte associerat med något ljud från utsidan). Om behandlingen inte avbryts kommer skadan att vara permanent om några dagar.

Tinnitus kan pågå i upp till två veckor, och eftersom uppfattningen av högfrekventa ljud förloras först, är patienten initialt inte medveten om sin hörselnedsättning. Om behandlingen fortsätter under dessa förhållanden utvecklas hörselnedsättningen för att utveckla talproblem.

Vestibulära ototoxicitetssymptom

Huvudvärk med måttlig intensitet visas initialt. Sedan uppstår problem med kräkningar, illamående och postural balans som kan kvarstå i en till två veckor. De mest framträdande symtomen är svindel i upprätt position, med svårigheter att sitta eller stå utan visuella signaler.

De akuta symptomen avtar plötsligt och ersätts av manifestationer av kronisk labyrintit under en period av cirka två månader. Gradvis kompensation uppstår och då visas bara symtom när ögonen stängs. Återställning från denna fas kräver 12 till 18 månader.

De flesta av dessa patienter sitter kvar med en viss grad av permanenta restskador. Eftersom det inte finns någon specifik behandling för vestibulär skada, är att stoppa aminoglykosiden vid de första kliniska manifestationerna det enda effektiva måttet för att undvika permanenta skador.

- Nefrotoxicitet

Cirka 8 till 25% av patienterna som får behandling med en aminoglykosid under flera dagar utvecklar någon reversibel nedsatt njurfunktion. Denna toxicitet är resultatet av ackumulering, koncentration och retention av aminoglykosider i cellerna i den njurproximala tubuli.

Följaktligen förändras strukturen och funktionen hos den proximala tubuli. Måttlig proteinuria och hyalinkast visas initialt i urinen. Efter flera dagar uppträder en minskning av glomerulär filtreringsvolym med en liten ökning av plasmakreatininvärdena.

Förändringar i njurarna är ofta reversibla, eftersom den proximala tubuli har förmåga att regenerera. Njuretoxicitet beror på den totala levererade mängden och beror på den använda aminoglykosiden.

Neomycin är en av aminoglykosiderna som uppvisar större njuretoxicitet, eftersom det är koncentrerat i njurbarken i mycket större mängder än de andra aminoglykosiderna.

- Neurotoxicitet och andra toxiska effekter

Andra mindre frekventa toxiska effekter har beskrivits, bland dem är den neuromuskulära blockaden som kan orsaka andningsproblem och / eller förlamning i vissa muskler. Förändringar i synnervfunktion med uppkomsten av scotomas, som är temporära områden med blindhet, och perifer neurit.

Aminoglykosidresistens

Mikroorganismernas resistens mot aminoglykosider kan bero på någon av följande orsaker: 1) Membranen hos bakterierna är ogenomträngliga för dessa antibiotika 2) ribosomerna hos dessa bakterier har låg affinitet för antibiotikumet 3) bakterierna syntetiserar enzymer som de inaktiverar aminoglykosiden.

De två första orsakerna förklarar det naturliga motståndet mot aminoglykosider. Å andra sidan förklarar enzyminaktivering det förvärvade motståndet som har beskrivits kliniskt med användning av aminoglykosider.

Generen för syntes av dessa enzymer överförs genom plasmider. Plasmider är cirkulära strukturer av extrakromosomalt DNA. Dessa plasmider är utbredda i naturen, men särskilt i bakterier runt sjukhusmiljöer.

Plasmider kodar för många enzymer och dessa inaktiverar aminoglykosider. Eftersom enzymerna som inaktiverar varje aminoglykosid är olika leder resistens för en inte nödvändigtvis till resistens för en annan.

Även om detta gäller för streptomycin och gentamicin, när det gäller resistens mot gentamicin (eftersom enzymet som orsakar det är bifunktionellt), kommer resistens mot tobramycin, amikacin, kanamycin och netilmicin att presenteras samtidigt.

indikationer

Även om mindre giftiga antibiotika har utvecklats fortsätter användningen av aminoglykosider att vara ett viktigt verktyg för att bekämpa allvarliga infektioner orsakade av enterokocker eller streptokocker.

Gentamicin, amikacin, tobramycin och netilmicin har ett brett spektrum mot gramnegativa aeroba bakterier. Kanamycin och streptomycin har ett smalare spektrum och bör inte användas för Pseudomonas aeruginosa eller Serratia spp.

Gentamicin används tillsammans med penicillin eller vankomycin för streptokocker och enterokocker. Tobramycin används för Pseudomonas aeruginosa och vissa Proteus-arter. För nosokomiala infektioner (sjukhusinfektioner) används amikacin och netilmicin.

Även om ovanstående representerar de vanligaste indikationerna för aminoglykosider, bör den rationella användningen av dessa antibiotika baseras på odlingen och antikrogrammet för det kränkande medlet.

Kontra

Aminoglykosider är kontraindicerade hos patienter med allergiska reaktioner på dessa antibiotika. De bör inte användas i fall av sjukdomar orsakade av bakterier som är resistenta. De bör inte användas under graviditet om det finns mindre giftiga alternativ.

Det finns relativa kontraindikationer hos patienter med njursjukdom och / eller hörselproblem.

referenser

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglykosider. EMC-fördraget för medicin, 11 (1), 1-4.
2. Under-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Behöver vi fortfarande aminoglykosiderna? International journal of antimicrobial agents, 33 (3), 201-205.
3. Goodman och Gilman, A. (2001). Den farmakologiska grunden för terapeutika. Tionde upplagan. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglykosider: perspektiv på verkningsmekanismer och motstånd och strategier för att motverka motstånd. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Granskning av medicinsk farmakologi. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J. och Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Infectious sjukdomar och klinisk mikrobiologi 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B., … & Figueroa, J. (2004). Antibiotika hos äldre vuxna. Puerto Rico hälsovetenskapsdagbok, 23 (1).