SFINGOSIN: SYNTES, STRUKTUR, FUNKTIONER OCH SJUKDOMAR - BIOLOGI - 2025

Den sfingosin är en komplex aminoalkohol av stor betydelse, eftersom det är en föregångare del av sfingolipider i allmänhet. De mest relevanta komplexa fosfolipiderna eller sfingolipiderna är sfingomyelin och glykosfingolipider. Dessa uppfyller specifika funktioner för att bevara strukturen hos nervcellernas membran, vilket gör att de kan utföra sina funktioner.

Alla sfingolipider har gemensamt att de bildas med samma basämne, ceramid, som består av sfingosin plus Acetyl CoA, därför kallas det också N-acylfingosin.

Sphingosins kemiska struktur

Bland de komplexa fosfolipiderna är sphingomyelin en av de viktigaste och rikaste i hjärnan och nervvävnaden. Det finns främst som en beståndsdel i myelinhöljet som täcker nerverna.

Medan glykosfingolipider är glukosinnehållande sfingolipider. Bland de mest framstående är cerebrosiderna (galaktocerebrosid och glukocerebrosid) och gangliosider. De senare är involverade i överföringen av nervimpulser, eftersom de utgör nervändarna.

Andra finns också, såsom globosider och sulfater, som är en del av plasmamembranen i hela kroppen, och som är viktiga som membranreceptorer.

Syntes

Aminalkohol-sfingosinet syntetiseras i endoplasmatisk retikulum. Syntesprocessen sker enligt följande:

Aminosyran serin, en gång aktiverad genom bindning till pyridoxal fosfat i närvaro av manganjoner, binder till palmitoyl-CoA för att bilda 3-ketosfinganin. Denna reaktion släpper CO ₂ .

Sfingosin bildas efter två reducerande steg. Den första involverar enzymet 3-ketosfinganinreduktas. Denna reaktion använder NADPH som H ⁺ -givare och bildar dihydrosfingosin.

I det andra steget verkar enzymet sfinganinreduktas med deltagande av ett flavoprotein, där sfingosin erhålls.

Å andra sidan kan sfingosin syntetiseras genom sfingolipidkatabolism. Till exempel, när sfingomyelin hydrolyseras, genereras fettsyra, fosforsyra, kolin och sfingosin.

Strukturera

Det kemiska namnet för sfingosinaminalkohol är 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Den kemiska strukturen kan beskrivas som en kolvätekedja bestående av totalt 18 kolatomer, med en aminogrupp och alkohol.

Funktioner

sfingosin

Under normala förhållanden återanvändes sfingosinen som produceras av sfingolipidkatabolismen för förnyelse och bildning av nya sfingolipider.

Sfingosin är involverat i cellulära metaboliska regleringsprocesser relaterade till lipidsignaleringsvägar, som en extracellulär mediator, som verkar på proteinkinas C, som kontrollerar de enzymer som är involverade under processen för celltillväxt och död.

Det fungerar också som en intracellulär andra messenger. Detta ämne kan stoppa cellcykeln, inducera cellen till programmerad celldöd eller apoptos.

På grund av denna funktion har det skapat intresse hos forskare som en terapi mot cancer, tillsammans med tumörnekrosfaktor α.

En ökning av nedbrytningen av sfingomyeliner orsakar en ansamling av sfinganin och sfingosin (sfingoidbaser). Dessa ämnen i höga koncentrationer hämmar cellmembranens funktion.

Denna ansamling av sfingosin kan inträffa i fall av förgiftning på grund av konsumtion av korn förorenade med fumonisiner, en typ av mykotoxiner som produceras av svampar av släktet Fusarium under lagring.

Fumonisin hämmar enzymet ceramid-syntetas, vilket innebär att ceramid (N-acyl-sfingosin) inte kan bildas.

I sin tur tillåter det inte heller syntes av sfingomyelin, därför är sfingosin tillsammans med sfinganin för koncentrerade, vilket ger negativa effekter.

Sfingosinderivat (sfingosin 1-fosfat)

Från fosforylering av sfingosin med två enzymer (sfingosinkinas 1 och sfingosinkinas 2) bildas dess derivat som kallas sfingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat har motsatt effekt som föregångaren. Det stimulerar celltillväxt (mitogen), och förhindrar även apoptotisk verkan av vissa läkemedel som används i terapeutika mot cancer, det vill säga dess verkan är antiapoptotisk.

Denna substans har hittats i höga koncentrationer i olika maligna processer och tumörvävnader. Dessutom finns det ett överdrivet uttryck av receptorerna för denna lipidsubstans.

Å andra sidan verkar sfingosin 1-fosfat tillsammans med ceramid 1-fosfat vid reglering av immunceller och binder till de specifika receptorer som finns i nämnda celler.

Lymfocyter presenterar särskilt denna typ av receptorer, och attraheras av närvaron av sfingosin 1-fosfat. På ett sådant sätt att lymfocyterna lämnar lymfkörtlarna passerar de till lymfen och senare till cirkulationen.

Sedan koncentreras de på platsen där sfingolipiden syntetiseras och det är så de deltar i inflammatoriska processer.

När lymfocyterna binder till ämnet genom dess receptor och inducerar ett cellulärt svar, internaliserar de receptorerna, antingen för att återvinna dem eller för att förstöra dem.

Denna åtgärd observerades av forskare som har utvecklat substanser som liknar sfingosin 1-fosfat för att uppta specifika receptorer för att stimulera internaliseringen och förstörelsen av receptorn, utan att orsaka cellulär aktivering och därmed minska immunsvaret.

Denna typ av ämne är särskilt användbar som immunsuppressiv terapi vid autoimmuna sjukdomar såsom multipel skleros.

Sjukdomar orsakade av sfingosinbrist

Farbers lipogranulomatosis eller Farbers sjukdom

Detta är en sällsynt autosomal recessiv ärftlig sjukdom, mycket sällsynt, med endast 80 fall rapporterade över hela världen.

Orsaken till sjukdomen är en mutation i ASAH1-genen som kodar för det lysosomala enzymsyraceramidaset. Detta enzym har funktionen att hydrolysera ceramiden och omvandla den till sfingosin och fettsyror.

Bristen på enzymet orsakar en ansamling av ceramid, en brist som manifesterar sig under de första månaderna av livet (3 - 6 månader). Sjukdomen manifesterar sig inte på samma sätt hos alla drabbade individer, där milda, måttliga och allvarliga fall observeras.

Milda fall har en längre livslängd och kan uppnå tonåren och till och med vuxen ålder, men den allvarliga formen är alltid dödlig i början av livet.

Bland de vanligaste kliniska manifestationerna av sjukdomen är: allvarlig heshet på grund av engagemang i struphuvudet som kan leda till afonia på grund av inflammation i röstsnören, dermatit, skelettdeformationer, smärta, inflammation, förlamning, neurologisk försämring eller mental retardering.

I svåra fall kan den förekomma med hydrops fetalis, hepatosplenomegaly, slapphet och granulomatösa infiltrationer i lungorna och organen i retikuloendotelialsystemet såsom mjälten och levern, med en mycket kort livslängd.

För fall med längre livslängd finns det ingen specifik behandling, endast symtomen behandlas.

referenser

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Konsumtion av fumonisins och människors hälsa. Folkhälsa Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Finns på: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Sfingosin- och ceramidkinas roll i inflammatoriska svar. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipider och cancer: ceramid och sfingosin-1-fosfat vid regleringen av celldöd och läkemedelsresistens. Framtida oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-fosfat och dess S1P1-receptor: regulatorer för immunsvaret. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Finns i Scielo. org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12: ^e upplagan, Modern Modern Manual. DF Mexico.