GLOBOSIDES: STRUKTUR, BIOSYNTES, FUNKTIONER OCH PATOLOGIER - BIOLOGI - 2025

De globosides är en typ av sfingolipid tillhör den heterogena familjen av glykosfingolipider och kännetecknas av att ha i sin struktur en förening polär grupp glykaner komplex struktur bunden till en ceramid huvudkedjan genom en glykosidbindning-B.

De klassificeras inom "världen" -serien av glykosfingolipider genom närvaro av en central struktur av den allmänna formen Galα4GalP4GlcPCer, och deras nomenklatur är i allmänhet baserad på antalet och typen av sockerrester i polära huvuden.

Allmän struktur för en Globoside (Källa: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

Till skillnad från andra sfingolipider är globosider normala beståndsdelar i cellmembranen i icke-nervsystemiska organ hos många däggdjur. Till exempel njurarna, tarmen, lungorna, binjurarna och erytrocytter.

Liksom alla membranlipider har globosider viktiga strukturella funktioner vid bildning och ordning av lipid-tvåskikt.

Men till skillnad från deras sura eller fosforylerade motsvarigheter är funktionen av globosider inte så mycket relaterad till produktionen av signalmolekyler, utan snarare till deras deltagande som en del av glykokonjugaten i plasmamembranet.

Strukturera

De delar vissa strukturella och funktionella likheter med de andra medlemmarna i gruppen glukosfingolipider: cerebrosider, gangliosider och sulfatider; inklusive sammansättningen av huvudskelettet och biprodukterna av dess metabolism.

Dock skiljer sig globosider från sura glykosfingolipider (såsom gangliosider) med avseende på laddningen av deras kolhydratpolargrupper, eftersom de är elektriskt neutrala vid fysiologiskt pH, vilket verkar ha starka konsekvenser för deras funktioner som en del av den extracellulära matrisen.

Dessa polära huvudgrupper har normalt mer än två sockermolekyler, bland vilka vanligen är D-glukos, D-galaktos och N-acetyl-D-galaktosamin och i mindre grad fucos och N-acetylglukosamin. .

Liksom med de andra sfingolipiderna kan globosider vara mycket olika molekyler, antingen med hänsyn till de multipla kombinationerna av fettsyror som är bundna till sfingosinskelettet eller de möjliga variationerna av oligosackaridkedjorna i den hydrofila delen.

Biosyntes

Vägen börjar med syntesen av ceramid i endoplasmatisk retikulum (ER). Sfingosinryggraden bildas först genom kondensation av en L-serin och en palmitoyl-CoA.

Ceramid genereras därefter genom verkan av ceramidsyntasenzymer, som kondenserar en annan fettsyra-CoA-molekyl med sfingosinryggraden vid kolet i position 2.

Fortfarande i ER kan de producerade ceramiderna modifieras genom tillsats av en galaktosrest för att bilda galaktokeramider (GalCer), eller de kan istället transporteras till Golgi-komplexet antingen genom verkan av ceramidöverföringsproteiner (CERT ) eller med hjälp av vesikulär transport.

I Golgi-komplexet kan ceramiderna glykosyleras för att producera glukoseramider (GlcCer).

Lägger till komplexitet

GlcCer produceras i den tidiga Golgis cytosoliska ansikte. Det kan sedan transporteras till komplexets luminalyta och därefter glykosyleras med specifika glykosidasenzymer som genererar mer komplexa glykosfingolipider.

De vanliga föregångarna för alla glykosfingolipider syntetiseras i Golgi-komplexet genom verkan av glykosyltransferaser från GalCer eller GlcCer.

Dessa enzymer överför specifika kolhydrater från lämpliga nukleotidsockerarter: UDP-glukos, UDP-galaktos, CMP-sialinsyra, etc.

När GlcCer passerar genom Golgi-systemet för vesikulär handel är det galaktosylerat för att producera laktosylceramid (LacCer). LacCer är grenpunkten från vilken förstadierna för de andra glykosfingolipiderna syntetiseras, det vill säga molekylen till vilken mer neutrala polära sockerrester därefter tillsätts. Dessa reaktioner katalyseras av specifika globosidsyntaser.

Plats

Dessa lipider finns huvudsakligen i mänskliga vävnader. Liksom många glykosfingolipider berikas globosider på den yttre ytan av plasmamembranet i många celler.

De är särskilt viktiga i mänskliga erytrocyter, där de representerar den viktigaste typen av glykolipid på cellytan.

Som nämnts ovan är de dessutom en del av uppsättningen glykokonjugat i plasmamembranen i många icke-nervösa organ, främst njurarna.

Funktioner

Funktionerna hos globosides har inte blivit fullt klarlagda hittills, men det är känt att vissa arter ökar cellproliferation och rörlighet, i motsats till hämningen av dessa händelser orsakade av vissa gangliosider.

En tetra-glykosylerad globosid, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), fungerar i det platskänsliga igenkänningen av strukturella störningar av erytrocyter under cellhäftningsprocesser.

Nyligen genomförda studier har fastställt engagemanget av Gb4 i aktiveringen av ERK-proteiner i karcinomcellinjer, vilket kan betyda dess deltagande i tumörinitiering. Dessa proteiner tillhör det mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) signaleringskaskad, bestående av elementen Raf, MEK och ERK.

Deras deltagande som receptorer för vissa bakterietoxiner från Shiga-familjen har rapporterats, specifikt globosiden Gb3 (Galα4Galβ4GlcPCer), även känd som CD77, uttryckt i omogna B-celler; också som receptorer för HIV-vidhäftningsfaktor (gp120) och verkar ha konsekvenser för vissa typer av cancer och andra sjukdomar.

Relaterade patologier

Det finns många typer av lipidos hos människor. Globosider och deras metaboliska vägar är relaterade till två sjukdomar i synnerhet: Fabry-sjukdom och Sandhoff-sjukdom.

Fabrysjukdom

Det hänvisar till en ärftlig systemisk könsbunden störning, som först sett hos patienter med flera lila fläckar i navelområdet. Det påverkar organ som njurar, hjärta, ögon, extremiteter, del av mag-tarmkanalen och nervsystemet.

Det är produkten av en metabolisk defekt i enzymet ceramid trihexosidas, ansvarig för hydrolysen av trihexosiceramid, en mellanprodukt i katabolismen av globosider och gangliosider, vilket orsakar en ansamling av dessa glykolipider i vävnaderna.

Sandhoff sjukdom

Denna patologi beskrivs ursprungligen som en variant av Tay-Sachs sjukdom, relaterad till metabolism av gangliosider, men detta presenterar också ackumulering av globosider i innebärden. Det är en ärftlig störning med autosomala recessiva mönster som gradvis förstör neuroner och ryggmärg.

Det har att göra med frånvaron av formerna A och B av enzymet ß-N-acetylhexosaminidas på grund av mutationer i HEXB-genen. Dessa enzymer är ansvariga för ett av nedbrytningsstegen för vissa glykosfingolipider.

referenser

1. Bieberich, E. (2004). Integration av glykosfingolipidmetabolism och beslut om cellöde i cancer och stamceller: granskning och hypotese. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatisk defekt vid Fabrys sjukdom. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glykosfingolipider: syntes och funktioner. FEBS Journal, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., & Suzuki, K. (1971). Sphingoglykolipider i hjärnan i Krabbes globoidcell leukodystrofi. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globoside som en membranreceptor: ett övervägande av oligosackaridkommunikation med det hydrofoba domänet †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Sfingolipid- och glykosfingolipidmetaboliska vägar i en tid av sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside främjar aktivering av ERK genom interaktion med epidermal tillväxtfaktorreceptor. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. US Department of Health & Human Services (2008). Genetik Hemreferens Sandhoff sjukdom. Hämtad från www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). En ny variant av Sandhoffs sjukdom. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y. & Ogiu, T. (1981). Sandhoff sjukdom. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polära lipider i kosmetika: senaste trenderna i extraktion, separering, analys och huvudapplikationer. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktur för huvudglobosid av humana erytrocyter. Journal of Biochemistry, 52 (3).