INFLAMASOME: AKTIVERING OCH FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den inflammasome är en komplex sammansatt av flera proteindomäner belägna i cellcytosolen, vars funktion är att fungera som receptorer och sensorer för det medfödda immunsystemet. Denna plattform är en försvarsbarriär mot inträde av patogena mikroorganismer, vilket utlöser ett inflammatoriskt svar medierat av aktiveringen av caspase-1.

Flera studier på möss indikerar inflammasomens roll i utseendet på allvarliga sjukdomar för folkhälsan. Av detta skäl har utarbetandet av läkemedel som påverkar inflammasomen för att förbättra inflammatoriska sjukdomar studerats.

Uppblåsningsstrukturens struktur. Av Haitao Guo, från Wikimedia Commons.

Inflammasomer inducerar inflammatoriska, autoimmuna och neurodegenerativa sjukdomar, såsom multipel skleros, Alzheimers och Parkinson. Förutom metabola störningar såsom åderförkalkning, typ 2-diabetes och fetma.

Upptäckten gjordes av en grupp forskare under ledning av Dr. Tschopp (Martinon 2002). Bildningen av denna struktur beror på induktionen av immunsvaret, vars syfte är att eliminera patogena mikroorganismer eller fungera som en sensor och aktivator för cellulära inflammatoriska processer.

Montering av denna plattform producerar stimulering av procaspase-1 eller procaspase-11, vilket sedan orsakar bildandet av caspase-1 och caspase-11. Dessa händelser leder till produktion av interleukin-1 pro-inflammatoriska cytokiner, kallade interleukin-1 beta (IL-1p) och interleukin-18 (IL-18), som kommer från proIL-1p och proIL-18.

Inflammasomer är viktiga strukturer som aktiveras av en mängd olika PAMP: er (patogenassocierade molekylära mönster) och DAMP: er (skadorassocierade molekylära mönster). De inducerar klyvning och frisättning av de pro-inflammatoriska cytokinerna interleukin-1 beta (IL-1p) och interleukin-18 (IL-18). De bildas av en nukleotidbindande domänreceptor (NLR) eller AIM2, ASC och caspase-1.

Aktivering av inflammasomen

Inflammasomer är soldater som förekommer i cytosolen. Denna typ av svar beror på närvaron av misstänkta medel som PAMP och DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Aktivering av cytoplasmatiska nukleotidbindande domäner (NLR) familjereceptorer skapar komplexet.

Några exempel är NLRP1, NLRP3 och NLRC4, liksom andra receptorer såsom den så kallade frånvarande i melanom 2 (AIM2). Inom denna grupp är inflammasomet som har utvärderats i större utsträckning NLRP3, på grund av dess stora patofysiologiska betydelse i infektiösa och inflammatoriska processer. Adapterproteinet ASC och effektorprotein caspase-1 deltar också.

Födelse av NLRP3

NLRP3-inflammasomen uppstår som svar på en grupp signaler som kan vara bakteriella, svamp-, protosoala eller virala komponenter. Förutom andra faktorer som adenosintrifosfat (ATP), kiseldioxid, urinsyra, vissa porinducerande toxiner, bland många andra (Halle 2008). Strukturen för NLRP3 visas i figur 1.

NLRP3-inflammasomen aktiveras av olika signaler, som liknar fyrverkerier, som signalerar att denna struktur börjar fungera. Exempel är utloppet av kalium från cellen, produktionen av syre-reaktiva komponenter i mitokondrierna (ROS), frisättningen av kardiolipin, mitokondriellt DNA eller katepsin.

Molekylära signaler relaterade till patogena (PAMP) eller farainducerande (DAMP) mikroorganismer och pro-inflammatoriska cytokiner (såsom TNF-a, IL-1p, IL-6, IL-18) väcker NF-kB. Detta är signalen för aktivering av NLRP3-inflammasomen. Det inducerar produktionen av NLRP3, pro-IL1p och pro-IL-18 och av pro-inflammatoriska cytokiner såsom IL-6, IL-8 och TNF-a, bland andra.

En efterföljande signal berättar NLRP3-inflammasomen att monteras så att NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1-komplexet sedan dyker upp och informerar caspase-1 att det måste aktiveras. Det efterföljande steget inducerar pro-IL-1p och pro-IL-18 till mogna och IL-1p och IL-18 har sitt ursprung i sina aktiva former.

IL-1p och IL-18 är cytokiner som stöder den inflammatoriska processen. I samband med dessa händelser kan apoptos och piroptos uppstå.

NLRP3-aktiveringsmodeller. Av Rjoo317, från Wikimedia Commons.

Funktioner av inflammasomen

NLRP3-inflammosomen finns i makrofager, monocyter, dendritiska celler och neutrofiler. Det kan vara en ängel när den attackerar smittämnen genom att aktivera den inflammatoriska processen. Eller tvärtom, en demon som kan framkalla utvecklingen av olika sjukdomar. Detta orsakas av en oordning och okontrollerad aktivering när dess reglering påverkas.

Den inflammasome är den huvudsakliga aktören i händelser av fysiologi och patologi för vissa sjukdomar. Det har observerats vara involverat i sjukdomar i samband med inflammation. Till exempel typ 2-diabetes och åderförkalkning (Duewell et al, 2010).

Vissa studier visar att autoinflammatoriska syndrom beror på problem i regleringen av NLPR3, vilket orsakar en mycket djup och störd kronisk inflammation, uppenbarligen associerad med produktionen av IL-1β. Med användning av antagonister mot detta cytokin minskar sjukdomen dess skadliga effekter på drabbade individer (Meinzer et al, 2011).

Roll av inflammasomer i utvecklingen av sjukdomar

En del forskning har visat att inflammasomer är viktiga för skadorna som orsakats under leversjukdom. Imaeda et al. (2009) antyder att NLRP3-inflammasomen verkar vid acetaminofen-hepatotoxicitet. Dessa studier observerar att möss behandlade med acetaminophen och brist på NLRP3 har lägre dödlighet.

NLRP3-inflammasomen fungerar som en regulator för tarmhomeostas genom att modulera immunresponsen mot tarmens mikrobiota. Hos möss med NLRP3-brist ändras mängden och typen av mikrobiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Sammanfattningsvis kan inflammasomen fungera på den goda sidan som en molekylär plattform som attackerar infektioner, liksom på den mörka sidan som en aktivator av Parkinsons, Alzheimers, diabetes mellitus typ 2 eller åderförkalkning, för att bara nämna några.

referenser

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomer i hälsa och sjukdom. Naturen 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasomen: en molekylär plattform som utlöser aktivering av inflammatoriska kaspaser och bearbetning av proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomer: verkningsmekanism, roll i sjukdomar och terapeutika. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mekanismer och funktioner hos inflammasomer. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3-inflammasomen är involverad i det medfödda immunsvaret mot amyloid-beta. Nat Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3-inflammasomer krävs för aterogenes och aktiveras av kolesterolkristaller. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 riktade läkemedel vid familjär Medelhavsfeber: en fallserie och en översyn av litteraturen. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kontroll av tarmhomeostas, kolit och kolit-associerad kolorektal cancer med de inflammatoriska kaspaserna. Immunitet, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012