Titin är termen som används för att beskriva ett par jättepolypeptidkedjor som utgör det tredje vanligaste proteinet i sarkomererna i ett brett spektrum av skelett- och hjärtmuskler.
Titin är ett av de största kända proteinerna när det gäller antalet aminosyrarester, och därför när det gäller molekylvikt. Detta protein är också känt som connectin och finns i både ryggradsdjur och ryggradslösa djur.
Titina-struktur (Källa: Jawahar Swaminathan och MSD-personal vid European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)
Det beskrivs med detta namn (connectin) för första gången 1977 och 1979 definierades det som dubbelbandet i den övre delen av en elektroforesgel i polyakrylamidgeler under denatureringsförhållanden (med natriumdodecylsulfat). 1989 fastställdes dess lokalisering genom immunoelektronmikroskopi.
Tillsammans med ett annat stort protein, nebulin, är titin en av huvudkomponenterna i det elastiska nätverket i muskelcellens cytoskelett som samexisterar med de tjocka filamenten (myosin) och de tunna filamenten (aktin) i sarkererna; så mycket att det är känt som det tredje filamentsystemet för muskelfibrer.
De tjocka och tunna filamenten ansvarar för alstring av den aktiva kraften, medan titinfilamenten bestämmer viskoelasticiteten hos sarkomererna.
En sarcomere är den upprepande enheten av myofibriller (muskelfibrer). Den är ungefär 2 pm lång och avgränsas av "plack" eller linjer som kallas Z-linjer, som segmenterar varje myofibril i strierade fragment av definierad storlek.
Titinmolekyler samlas i extremt långa, flexibla, tunna och töjbara trådtrådar. Titin är ansvarig för skelettmuskelns elasticitet och tros fungera som ett molekylärt ställning som anger rätt sammansättning av sarkomerer i myofibriller.
Strukturera
I ryggradsdjur har titin cirka 27 000 aminosyrarester och en molekylvikt av cirka 3 MDa (3 000 kDa). Den består av två polypeptidkedjor kända som T1 och T2, som har liknande kemiska kompositioner och liknande antigena egenskaper.
I ryggradslösa muskler finns det "minititiner" med mellan 0,7 och 1,2MDa molekylvikt. Denna grupp av proteiner inkluderar proteinet "twitchin" från Caenorhabditis elegans och proteinet "projektin" som finns i släktet Drosophila.
Vertebrate titin är ett modulärt protein som huvudsakligen består av immunoglobulin- och fibronektin III-liknande (FNIII-liknande) domäner arrangerade i tandem. Den har en elastisk region rik på prolin-, glutaminsyra-, valin- och lysinrester kända som PEVK-domänen och en annan serinkinasdomän vid dess karboxylterminala ände.
Var och en av domänerna är ungefär 100 aminosyror lång och är kända som klass I-titin (det fibronektinliknande domänet III) och klass II-titinet (den immunglobulinliknande domänen). Båda domänerna veckas in i 4 nm långa "sandwich" -strukturer sammansatta av antiparallella p-ark.
Den hjärtkonninmolekylen innehåller 132 immunoglobulindomänupprepningsmotiv och 112 fibronektinliknande domän III upprepningsmotiv.
Den kodande genen för dessa proteiner (TTN) är "mästaren" för intronerna eftersom den har nästan 180 av dessa inuti.
Transkripten av underenheterna behandlas differentiellt, speciellt de kodande områdena av immunglobulin (Ig) och PEVK-liknande domäner, som ger upphov till isoformer med olika töjbara egenskaper.
Funktioner
Titinens funktion i sarcomerer beror på dess associering med olika strukturer: dess C-terminala ände är förankrad till M-linjen, medan den N-terminala änden av varje titin är förankrad till Z-linjen.
Nebulin- och titinproteinerna fungerar som "molekylära linjaler" som reglerar längden på de tjocka och tunna filamenten. Titin sträcker sig, som nämnts, från Z-skivan till bortom M-linjen, i mitten av sarkomeren, och reglerar dess längd och förhindrar översträckning av muskelfibrerna.
Det har visats att vikning och utfoldning av titin hjälper muskelkontraktionsprocessen, det vill säga att det genererar det mekaniska arbetet som uppnår förkortningen eller förlängningen av sarkomererna; medan de tjocka och tunna fibrerna är molekylära rörelser.
Titin deltar i underhållet av de tjocka filamenten i mitten av sarkomeren och dess fibrer är ansvariga för genereringen av passiv spänning under sträckningen av sarkomererna.
Andra funktioner
Förutom sitt deltagande i genereringen av viskoelastisk kraft har titin andra funktioner, bland vilka är:
-Deltagande i mekano-kemiska signalhändelser genom dess associering med andra sarkomära och icke-sarkomära proteiner
-Längdberoende aktivering av den kontraktila apparaten
-Montering av sarkomerer
-Bidrag i strukturen och funktionen av cytoskelettet i ryggradsdjur, bland andra.
Vissa studier har visat att i humana celler och Drosofila embryon har titin en annan funktion som ett kromosomalt protein. De elastiska egenskaperna hos det renade proteinet motsvarar perfekt de elastiska egenskaperna hos kromosomerna för både levande celler och kromosomer sammansatta in vitro.
Detta proteins deltagande i komprimering av kromosomer har visats tack vare platsriktade mutagenesexperiment av genen som kodar det, vilket resulterar i både muskel- och kromosomdefekter.
Lange et al., 2005, visade att titinkinasdomänen har att göra med det komplexa expressionssystemet för muskelgener, ett faktum visat genom mutationen av detta domän som orsakar ärftliga muskelsjukdomar.
Relaterade patologier
Vissa hjärtsjukdomar är förknippade med förändringar i titinens elasticitet. Sådana förändringar påverkar starkt myokardiets töjbarhet och passiva diastoliska styvhet och förmodligen mekanosensitivitet.
TTN-genen har identifierats som en av de huvudgener som är involverade i mänskliga sjukdomar, så att hjärtproteinets egenskaper och funktioner har studerats omfattande under de senaste åren.
Dilaterad kardiomyopati och hypertrofisk kardiomyopati är också produkten av mutationen av flera gener, inklusive TTN-genen.
referenser
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Färgatlas av fysiologi (5: e upplagan). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., … Seidman, CE (2012). Trunkeringar av titin som orsakar dilaterad kardiomyopati. The New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Struktur och funktion av titin och nebulin. Aktuellt yttrande i biologi, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., … Gautel, M. (2005). Kinas domän av titin kontrollerar muskelgenuttryck och proteinomsättning. Science, 1599-1603.
- Linke, WA, & Hamdani, N. (2014). Gigantisk affär: Titinegenskaper och funktion genom tjocka och tunna. Circulation Research, 114, 1052-1068.
- Machado, C., & Andrew, DJ (2000). D-TITIN: ett jätteprotein med dubbla roller i kromosomer och muskler. Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Jätteelastiskt muskelprotein. FASEB Journal, 11, 341–345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger principer för biokemi. Omega Editions (5: e upplagan).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Work Done by Titin Protein Folding Assists Muskelkontraktion. Cellrapporter, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titin och nebulin: proteinledare i muskler? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., & Trinick, J. (2003). Titin: Egenskaper och familjerelationer. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., & Palter, D. (1984). Titin är ett utomordentligt långt, flexibelt och smalt myofibrillärt protein. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685-3689.