AUTOFAGI: EGENSKAPER, TYPER, FUNKTIONER, STUDIER - BIOLOGI - 2025

Den Autophagy är en intracellulär systemdegradering inträffar så bevaras i lysosomerna i alla eukaryota celler (och vakuoler jäst). Ordet används vanligtvis för att hänvisa till nedbrytningen av komponenterna i cytosolen eller "delar" i cellen som är "föråldrade" eller som har slutat fungera korrekt.

Begreppet autophagy myntades 1963 vid Rockefeller University av de Duve, som också observerade och beskrev processerna för cellulär endocytos. Bokstavligen betyder ordet autophagy "att konsumera sig själv", även om vissa författare beskriver det som "self-kannibalism".

Grafisk representation av makroautofagi och mikroautofagi (källa: Cheung och Ip via Wikimedia Commons)

Detta system skiljer sig från proteasomförmedlad nedbrytning genom att autofagi kan avlägsna fullständiga intracellulära organeller och stora proteinkomplex eller aggregat icke-selektivt.

Trots denna icke-selektiva fagocytos har olika undersökningar visat att autofagi har många fysiologiska och patologiska konsekvenser. Eftersom det aktiveras under perioder av anpassning till svält, under utveckling, för eliminering av invaderande mikroorganismer, under programmerad celldöd, för eliminering av tumörer, presentation av antigener, etc.

egenskaper

Autofagi är, som diskuterat, ett förfarande förmedlat av en cytoplasmisk organell känd som lysosomen.

Processen med "autophagy" börjar med inkapslingen av organellen som kommer att brytas ned av ett dubbelmembran, och bildar en membranformig kropp som kallas autofagosomen. Autofagosommembranet smälter därefter med det lysosomala membranet eller med en sen endosom.

Var och en av dessa steg mellan sekvestrering, nedbrytning och frisättning av aminosyror eller andra komponenter för återvinning utövar olika funktioner i olika cellulära sammanhang, vilket gör autofagi till ett mycket multifunktionellt system.

Autofagi är en ganska kontrollerad process, eftersom endast de markerade cellulära komponenterna är riktade mot denna nedbrytningsväg och märkningen vanligtvis sker under cellulärombyggnadsprocesser.

Till exempel, när en levercell upprättar ett avgiftningsrespons som svar på fettlösliga läkemedel, sprids dess släta endoplasmatiska retikulum avsevärt, och när stimulansen som genereras av läkemedlet minskar, avlägsnas överskottet av glatt endoplasmatisk retikulum från det cytosoliska utrymmet genom autofagi.

Induktion av autofagi

En av de händelser som oftast utlöser autofagiska processer är svält.

Beroende på organismen som beaktas kan olika typer av viktiga näringsämnen utlösa detta "återvinningssystem". I jäst, till exempel, även om koldioxidbristen i vissa aminosyror och nukleinsyror kan inducera autofagi, är kvävbristen den mest effektiva stimulansen, som också gäller för växtceller.

Även om det inte har förstått fullständigt har celler speciella "sensorer" för att bestämma när ett näringsämne eller essentiell aminosyra är i mycket lågt tillstånd, och därmed utlösa hela återvinningsprocessen genom lysosomerna.

Hos däggdjur deltar vissa hormoner i regleringen (positiv eller negativ) av autofagi i celler som tillhör vissa organ, såsom insulin, vissa tillväxtfaktorer eller interleukiner, etc.

typer

Det finns tre huvudtyper av autofagi bland eukaryoter: makroautofagi, mikroautofagi och chaperonmedierad autofagi. Om inte anges hänvisar termen autofagi till makroautofagi.

Även om de tre typerna av autofagi är morfologiskt olika, slutar de alla i transport av ämnen till lysosomer för nedbrytning och återvinning.

Macroautophagy

Detta är en typ av autofagi som beror på de novo-bildningen av fagocytiska vesiklar, så kallade autophagosomes. Bildningen av dessa vesiklar är oberoende av bildningen av membran "knoppar", eftersom de bildas genom expansion.

I jäst börjar bildningen av autofagosomer på en viss plats som kallas PAS, medan hos däggdjur många olika platser förekommer i cytosolen, troligen kopplad till den endoplasmiska retikulum genom strukturer kända som "omegasomer".

Storleken på autofagosomer är mycket varierande och beror på organismen och typen av molekyl eller organell som är fagocytoserad. Det kan variera från 0,4-0,9 mikrometer i jäst i jäst till 0,5-1,5 mikrometer hos däggdjur.

När membranen i autofagosomen och lysosomen säkras blandas innehållet i dessa och det är när matsmältningen av målsubstraten för autofagi börjar. Denna organell kallas sedan autolysosomen.

För vissa författare kan makroautofagi subklassificeras i sin tur till inducerad autofagi och baslinje autofagi. Inducerad makroautofagi används för att producera aminosyror efter en lång svältperiod.

Basal makroautofagi avser den konstitutiva mekanismen (som alltid är aktiv) som är avgörande för omsättningen av de olika cytosoliska komponenterna och de intracellulära organellerna.

Microautophagy

Denna typ av autophagy hänvisar till processen där det cytoplasmiska innehållet introduceras till lysosomen genom invaginationer som förekommer i membranet hos nämnda organelle.

När de införts i lysosomen flyter vesiklarna som produceras av dessa invaginationer fritt i lumen tills de lyseras och deras innehåll frisätts och bryts ned av specifika enzymer.

Chaperon-medierad autofagi

Denna typ av autophagy har endast rapporterats för däggdjursceller. Till skillnad från makroautofagi och mikroautofagi, där vissa cytosoliska delar är icke-specifikt fagocytoserade, är autofagi medierad av chaperoner ganska specifik, eftersom det beror på närvaron av speciella pentapeptidsekvenser i substraten som kommer att bli fagocytoserade.

Vissa utredare har fastställt att detta pentapeptidmotiv är relaterat till sekvensen KFERQ och att det finns i mer än 30% av cytosoliska proteiner.

Det kallas "chaperon-medierat" eftersom chaperonproteiner är ansvariga för att hålla detta konserverade motiv exponerat för att underlätta dess igenkänning och förhindra att proteinet fälls på det.

Proteiner med denna tagg omförs till lysosomalumen och nedbryts där. Många av substraten för nedbrytning är glykolytiska enzymer, transkriptionsfaktorer och deras hämmare, kalcium- eller lipidbindande proteiner, proteasome underenheter och några proteiner involverade i vesikulär handel.

Liksom de andra två typerna av autofagi är chaperon-medierad autofagi en reglerad process på många nivåer, från etikettigenkänning till transport och nedbrytning av substrat inom lysosomer.

Funktioner

En av huvudfunktionerna i den autofagiska processen är avlägsnande av senescenta eller "inaktuella" organeller, som är märkta med olika vägar för nedbrytning inom lysosomer.

Tack vare observationen av elektronmikrografier av lysosomer i däggdjursceller har närvaron av peroxisomer och mitokondrier detekterats i dem.

I en levercell, till exempel, är den genomsnittliga livslängden för en mitokondrion 10 dagar, varefter denna organell fagocytoseras av lysosomer, där den nedbryts och dess komponenter återvinns för olika metaboliska ändamål.

Under förhållanden med låg näringskoncentration kan celler utlösa bildandet av autofagosomer för att selektivt "fånga" delar av cytosolen, såväl som de smälta metaboliterna i dessa autofagosomer kan hjälpa celler att överleva när yttre förhållanden begränsar från punkten ur näringssynpunkt.

Roller inom hälsa och utveckling

Autofagi har viktiga funktioner i omstruktureringen av celler i processen för differentiering, eftersom den deltar i kassering av cytosoliska delar som inte krävs vid specifika tidpunkter.

Det har också viktiga konsekvenser för cellhälsan, eftersom det är en del av försvarsmekanismerna mot invaderande virus och bakterier.

Yoshinori Ohsumi studier

Yoshinori Ohsumi, en Nobelprisbelönad japansk forskare inom fysiologi och medicin 2016, beskrev de molekylära mekanismerna för autofagi i jäst medan han studerade metabolismens öde för många proteiner och vakuolerna för dessa encelliga organismer.

I sitt arbete identifierade Ohsumi inte bara proteinerna och vägarna som är involverade i processen utan demonstrerade också hur autofagibanan regleras tack vare agerandet av proteiner som kan "avkänna" olika metaboliska tillstånd.

Hans arbete började med exakta mikroskopiska observationer av vakuolerna under intensiva nedbrytningshändelser. Vakuoler betraktas som lagringsplatser för jäst "skräp" och cellulära skräp.

Genom att observera jästar med defekta mutantgenotyper för olika gener relaterade till eller hypotetiskt relaterade till autofagi (känd som ATG-gener) kunde denna forskare och hans medarbetare beskriva det autofagiska systemet för jäst på den genetiska nivån.

Därefter bestämde denna grupp av forskare de huvudsakliga genetiska egenskaperna hos proteinerna som kodas av dessa gener och gav betydande bidrag om deras interaktion och bildandet av komplexen som ansvarar för initiering och exekvering av autofagi i jäst.

Tack vare Yoshinori Ohsumi arbete förstår vi idag de molekylära aspekterna av autofagi, liksom dess viktiga konsekvenser för att cellerna och organen som komponerar oss fungerar korrekt.

referenser

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Cellens molekylärbiologi (6: e upplagan). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, & Emr, SD (2000). Autofagi som en reglerad väg för cellnedbrytning. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagi: process och funktion. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Autofagi: Renovering av celler och vävnader. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagi och metabolism. Science, 330, 1344-1348.