BARBITURATER: EGENSKAPER, VERKNINGSMEKANISM OCH EFFEKTER - ARTE - 2025

De barbiturater är en grupp av läkemedel som härrör från barbitursyra. Dessa läkemedel verkar på det centrala nervsystemet som lugnande medel och kan generera en mängd olika hjärneffekter.

Verkan av barbiturater på det centrala nervsystemet kan orsaka från mild sedering till total anestesi. Effekten som orsakas beror till stor del på dosen av det konsumerade läkemedlet.

Även om barbituraternas huvudsakliga verkan är sedation, används dessa läkemedel också som ångestdämpare, hypnotika och antikonvulsiva medel, eftersom de kan utföra sådana effekter på hjärnnivå.

På samma sätt kännetecknas barbiturater av att orsaka smärtstillande effekter på kroppen, även om sådana effekter vanligtvis är svaga och inte särskilt permanenta, så de används vanligtvis inte för terapeutisk anestesiändamål.

För närvarande finns det stora kontroverser om barbituraternas roll som psykoterapeutiska läkemedel. Dessa ämnen har en stor potential för missbruk, både fysiska och psykologiska, och genererar ett stort antal biverkningar.

I själva verket har barbiturater under de senaste åren förflyttats vid behandling av tillstånd som ångest och sömnlöshet av bensodiazepiner, eftersom de senare är säkrare läkemedel med högre effektivitetshastighet.

Historia

Barbiturates är en familj av läkemedel som kommer från barbitursyra, ett ämne som först syntetiserades 1864 av den tyska kemisten Adolf von Baeyer.

Syntesen av barbitursyra genomfördes genom kombinationen av urea (en produkt erhållen från djuravfall) och malonsyra (en syra härledd från äpplen). Genom blandningen av dessa två ämnen erhölls en syra som Baeyer och hans kollaboratorier kallade barbitursyra.

Barbiturinsyramolekyl. Källa: Arrowsmaster

Som ursprung var barbitursyra inte en farmakologiskt aktiv substans, så den användes inte som ett läkemedel. Efter dess uppträdande började emellertid ett stort antal kemister undersöka en mängd olika derivat av barbitursyra.

Ursprungligen hittades inget terapeutiskt värde för barbitursyraderivat, förrän 1903 upptäckte två tyska kemister, Emil Fischer och Josef von Mering, lugnande egenskaper i ämnet. Som ett resultat av det ögonblicket började ämnet marknadsföras under namnet Veronal.

För närvarande marknadsförs barbiturater genom pentotal, som används för att inducera anestesi, och under namnet fenobarbital som ett antikonvulsivt läkemedel.

Men båda läkemedlen har nu fallit i användning på grund av det höga beroende som produceras av deras konsumtion och det begränsade utbudet av gynnsamma effekter som barbiturater har.

Handlingsmekanism för barbiturater

Barbiturater är fettlösliga ämnen som lätt löses upp i kroppens fett. Genom dess administration i kroppen når ämnet blodomloppet.

Som en psykoaktiv substans reser barbiturater genom blodet till hjärnregionerna. De korsar lätt blod-hjärnbarriären och kommer in i specifika delar av hjärnan.

På hjärnnivå kännetecknas barbiturater av att ha flera åtgärder på sin målcell, det vill säga på neuroner.

Åtgärd mot GABA

Först sticker barbiturater ut för bindning till gamma-aminobutisk receptor (GABA), den huvudsakliga hämmande neurotransmitteren i hjärnan. När de är kopplade till dessa receptorer producerar barbiturater ett kalciuminflöde som hyperpolariserar neuronet och blockerar nervimpulsen.

I detta avseende fungerar barbiturater som icke-specifika depressiva medel i centrala nervsystemet, vilket ger effekter både på den pre-synaptiska nivån och på den post-synaptiska nivån.

För närvarande är det specifika bindningsstället för barbiturater på GABA-receptorn inte känt. Det är emellertid känt att det skiljer sig från bensodiazepiner.

Fluamecenyl, ett konkurrenskraftigt antagonistläkemedel för bensodiazepiner, har inte antagonistisk aktivitet mot barbiturater. Detta faktum visar att båda substanserna har olika bindningspunkter.

Å andra sidan har röntgenstudier där GABA och barbituratmärkta bensodiazepiner administreras tillsammans visat att de senare ökar bindningen till GABA-receptorn.

Denna sista observation är viktig när det gäller att rättfärdiga den betydande ökningen av toxicitet när konsumtionen av barbiturater kombineras med andra psykoaktiva ämnen.

Åtgärd mot glutamat

Barbiturater påverkar också hur glutamat fungerar; de binder till glutametergiska receptorer AMPA, NMDA och kainatreceptorer.

Rollen för glutamat på hjärnnivå är antagonistisk mot GABA. Det är, istället för att hämma, väcker det centrala nervsystemets funktion.

I detta fall fungerar barbituraterna som antagonister mot AMPA och kainatreceptorer selektivt, därför fungerar de också som depressiva substanser genom att minska excitabiliteten hos glutamat.

Strukturformel för L-Glutamate. Källa: Jü

De spänningsgrindade natriumkanalerna bidrar till depolarisationen av nervcellen för att generera de elektriska impulserna. I själva verket visar vissa studier att aktiviteten hos barbiturater är relaterad till dessa kanaler, vilket producerar sammandragningar långt över dem som anses vara terapeutiska.

Slutligen bör det noteras att barbiturater påverkar spänningsgrindade kaliumkanaler, som påverkar återpolarisationen av neuronet. I detta avseende har det observerats att vissa barbiturater hämmar kanalerna i mycket höga koncentrationer, ett faktum som orsakar en excitering av neuronet.

Denna faktor kring aktiviteten hos barbiturater kan förklara den mycket krampaktiga effekten som genereras av några av dessa läkemedel, såsom methohexital.

Effekter redigera

Barbiturater kännetecknas av att presentera olika farmakologiska åtgärder. På grund av deras olika verkningsmekanismer utför dessa ämnen inte en enda aktivitet på hjärnnivå.

Antiepileptika

Å ena sidan är barbiturater antiepileptiska läkemedel tack vare deras kramplösande verkan, som inte verkar återspegla den ospecifika depressionen de genererar i det centrala nervsystemet.

Beroligande medel eller ångestdämpare

Å andra sidan, även om barbiturater saknar smärtstillande aktivitet, resulterar de i ämnen som kan användas som lugnande medel eller ängslar. Även för behandling av ångest har de ersatts av bensodiazepiner eftersom de är säkrare och mer effektiva.

I detta avseende är barbiturater läkemedel som för närvarande är indicerade för behandling av akuta kramper på grund av epilepsi, kolera, eklampsi, meningit, stelkramp och toxiska reaktioner på lokalbedövningsmedel och stryknin.

Barbiturats terapeutiska lämplighet för behandling av akuta kramper omfattar emellertid inte alla läkemedel av denna typ, varvid fenobarbital är det enda rekommenderade barbituratet.

Övriga

Å andra sidan bör det noteras att barbiturater används idag för att behandla stroke och som ett krampläckande läkemedel hos nyfödda, eftersom de är effektiva läkemedel i sådana fall.

I motsats till vad som händer med behandlingen av ångeststörningar, där bensodiazepiner har lämnat barbiturater i användning, är fenobarbital det första valet bland neonatologer för kramphämmande ändamål, och förlänger benzodiazepiner till bakgrunden.

Barbituratoxicitet

Bedömning av skador till följd av narkotikamissbruk. Källa: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturater är läkemedel som kan vara giftiga genom olika mekanismer. De viktigaste är:

Administrerad dos

Den största toxiska faktorn för barbiturater ligger i mängden konsumtion.

I butabarbital producerar till exempel en plasmados på 2-3 g / ml sedation, en plasmados på 25 inducerar sömnighet och en koncentration större än 30 g / ml kan ge koma.

Emellertid producerar alltför stora doser av alla typer av barbiturat koma och död hos konsumenten.

farmakokinetik

Barbiturater är mycket fettlösliga läkemedel, vilket kan orsaka ansamling av ämnet i fettvävnad. Detta kan vara en källa till toxicitet när dessa reserver mobiliseras.

Handlingsmekanism

Ur toxikologisk synvinkel genererar barbiturater neurotoxicitet på grund av en ökning av kalciuminflödet till neuronet.

Barbiturater kan verka på mitokondrierna hos nervceller och orsaka en hämning som skulle leda till en minskning av ATP-syntesen.

Samspel

Slutligen är barbiturater enzyminducerande, så de är läkemedel som ökar metabolismen av läkemedel som vissa hormonella antagonister, antirrytmika, antibiotika, antikoagulantia, kumarin, antidepressiva medel, antipsykotika, immunsuppressiva medel, kortikosteroider och östrogener.

Barbiturater vs bensodiazepiner

Landskapet med barbiturater som verktyg för farmakoterapi har förändrats radikalt med tillkomsten av bensodiazepiner.

Innan bensodiazepiner uppstod som ångestdämpande läkemedel, var faktiskt barbiturater de viktigaste läkemedlen för behandling av ångest och sömnstörningar.

Biverkningarna, beroende och faran som konsumtionen av barbiturater medför motiverade dock undersökningen av nya farmakologiska alternativ för att behandla dessa typer av tillstånd.

I detta avseende är bensodiazepiner numera mycket säkrare, effektivare och adekvata läkemedel för att behandla ångestbesvär. På samma sätt används bensodiazepiner för närvarande oftare för behandling av sömnstörningar.

De viktigaste skillnaderna mellan de två läkemedlen är följande:

Handlingsmekanism

Verkningsmekanismen för barbiturater kännetecknas av deras koppling till GABA-receptorer, ökning av intracellulärt klorinträde, såväl som verkan på glutamat, vilket minskar dess aktivitet.

Detta faktum inducerar lugnande, eufori och andra humörstörningar. Dessutom orsakar den ospecifika depressionsverkan som genereras av barbiturater andningsdepression och om höga doser konsumeras kan det orsaka hjärt-kärls depression och död.

Verkningsmekanismen för bensodiazepiner kännetecknas av specifik bindning till GABA-receptorer, vilket genererar ett kontrollerat inflöde av klor till neuronet, och hyperpolarisering eller neuronal hämning.

Användningen av bensodiazepiner i terapeutiska doser hämmar också neuroner genom okända mekanismer som inte är kopplade till verkan av GABA. Huvudeffekterna av dessa ämnen är lugnande och avslappnande skelettmuskulatur.

På samma sätt orsakar överdoser av bensodiazepin en mindre hämmande effekt på centrala nervsystemet, vilket leder till säkrare läkemedel.

indikationer

För närvarande indikeras barbiturater endast för behandling av vissa typer av epileptiska anfall och som antikonvulsiva läkemedel i nyfödda.

Benzodiazepiner är läkemedel som är indicerade för behandling av ångest och agitation, psykosomatiska sjukdomar och delirium tremener. På samma sätt används de som muskelavslappnande medel och kramplösande och lugnande medel.

Bieffekter

Biverkningarna som orsakas av konsumtionen av barbiturater är vanligtvis stora och allvarliga. Dessa läkemedel orsakar ofta yrsel, medvetenhetsförlust, dysartri, ataxi, paradoxisk stimulering på grund av oinhibition av beteende och depression i nervsystemet, andningsfunktionen och det kardiovaskulära systemet.

Däremot är biverkningarna av bensodiazepiner mer begränsade och milda. Dessa läkemedel kan orsaka yrsel, förlust av medvetande, ataxi, beteendehindring och dermatit.

Tolerans och beroende

Konsumtionen av barbiturater orsakar lätt tolerans och beroende. Detta innebär att kroppen i allt högre grad kräver högre doser för att uppleva de önskade effekterna och följaktligen kräver att konsumtionen av ämnet fungerar korrekt (beroende).

Bilden av beroende av barbiturater liknar den för kronisk alkoholism. När en person som är beroende av barbiturater undertrycker konsumtionen, upplever de vanligtvis ett abstinenssyndrom som kännetecknas av anfall, hypertermi och villfarelser.

Å andra sidan genererar bensodiazepiner endast beroende om de konsumeras kroniskt och i höga doser. Liksom med barbiturater kan uttag av bensodiazepiner ge ett abstinensmönster liknande det för kronisk alkoholism.

Läkemedelsinteraktioner

Barbiturater interagerar med mer än 40 läkemedel på grund av den enzymatiska förändringen som de producerar i levern. Däremot upplever bensodiazepiner endast en summativ effekt med alkohol.

referenser

1. Asano T, Ogasawara N. Kloridberoende stimulering av GABA och bensodiazepinreceptorbindning med barbiturater. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekylärt igenkänning av biologiskt intressanta substrat: Syntes av en konstgjord receptor för barbiturater med sex vätebindningar". Journal of the American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februari 1965). »The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mys». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Arkiverad från originalet den 16 juni 2008. Hämtad 2008-06-02.
5. Vesce GD Nicholls WH Soine S. Duan et. till CM Anderson, BA Norquist. Barbiturater inducerar mitokondriell depolarisering och potentierar excitotoxisk neuronal död. tidskriften för neurovetenskap, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. och Luini A. (1984) Barbiturates, alkoholer och CNS-excitatoriska neurotransmission: specifika effekter på kainat- och quisqualatreceptotr. Brain Res., 291, 285-292.