KETOGENES: KROPPSTYPER, SYNTES OCH NEDBRYTNING - BIOLOGI - 2025

Den ketogenes är den process genom vilken den acetoacetat, β-hydroxibutyrat och aceton erhålles, vilka tillsammans kallas ketonkroppar. Denna komplexa och finreglerade mekanism sker i mitokondrierna från katabolismen av fettsyror.

Att få ketonkroppar äger rum när kroppen utsätts för uttömmande perioder med fasta. Även om dessa metaboliter mestadels syntetiseras i leverceller, finns de som en viktig energikälla i olika vävnader, såsom skelettmuskler och i hjärt- och hjärnvävnader.

Källa: Sav vas

Β-Hydroxibutyrat och acetoacetat är metaboliter som används som substrat i hjärtmuskeln och cortex i njurarna. I hjärnan blir ketonkroppar viktiga energikällor när kroppen har tappat sitt glukoslager.

Generella egenskaper

Ketogenes anses vara en mycket viktig fysiologisk funktion eller metabolisk väg. Generellt sker denna mekanism i levern, även om det har visats att den kan genomföras i andra vävnader som kan metabolisera fettsyror.

Bildningen av ketonkroppar är det huvudsakliga metaboliska derivatet av acetyl-CoA. Denna metabolit erhålls från den metaboliska vägen känd som ß-oxidation, vilket är nedbrytningen av fettsyror.

Tillgängligheten av glukos i vävnaderna där p-oxidation sker bestämmer det metaboliska ödet för acetyl-CoA. I speciella situationer riktas de oxiderade fettsyrorna nästan helt till syntesen av ketonkroppar.

Typer och egenskaper för ketonkroppar

Den huvudsakliga keton kroppen är acetoacetat eller acetoättiksyra, som mest syntetiseras i leverceller. De andra molekylerna som utgör ketonkroppar härrör från acetoacetat.

Minskningen av ättikättiksyra ger upphov till D-ß-hydroxibutyrat, den andra ketonkroppen. Aceton är en förening som är svår att bryta ner och produceras genom en spontan dekarboxyleringsreaktion av acetoacetat (så det kräver inte ingripande av något enzym), när det finns i höga koncentrationer i blodet.

Beteckningen av ketonkroppar har tillhandahållits genom konvention, eftersom strikt talande p-hydroxibutyrat inte har en ketonfunktion. Dessa tre molekyler är lösliga i vatten, vilket underlättar deras transport i blodet. Dess huvudfunktion är att tillhandahålla energi till vissa vävnader såsom skelett- och hjärtmuskeln.

Enzymerna som är involverade i bildandet av ketonkroppar finns huvudsakligen i lever- och njurceller, vilket förklarar varför dessa två platser är de viktigaste producenterna av dessa metaboliter. Dess syntes sker enbart och uteslutande i den mitokondriella matrisen hos celler.

När dessa molekyler har syntetiserats passerar de in i blodomloppet och går till vävnaderna som kräver dem, där de nedbryts till acetyl-CoA.

Syntes av ketonkroppar

Villkor för ketogenes

Det metaboliska ödet för acetyl-CoA från p-oxidation beror på kroppens metaboliska krav. Detta oxideras till CO ₂ och H ₂ O via citronsyracykeln eller syntesen av fettsyror, om metabolismen av lipider och kolhydrater är stabil i kroppen.

När kroppen behöver bilda kolhydrater, används oxaloacetat för framställning av glukos (glukoneogenes) istället för att starta citronsyracykeln. Detta inträffar, som nämnts, när kroppen har viss oförmåga att få glukos, i fall som långvarig fasta eller närvaron av diabetes.

På grund av detta används acetyl-CoA som är resultatet av oxidation av fettsyror för framställning av ketonkroppar.

Mekanism

Ketogenesprocessen börjar från produkterna av p-oxidation: acetacetyl-CoA eller acetyl-CoA. När substratet är acetyl-CoA, består det första steget av kondensation av två molekyler, en reaktion katalyserad av acetyl-CoA-transferas, för att producera acetacetyl-CoA.

Acetacetyl-CoA kondenseras med en tredje acetyl-CoA genom verkan av HMG-CoA-syntas för att producera HMG-CoA (p-hydroxi-p-metylglutaryl-CoA). HMG-CoA nedbryts till acetoacetat och acetyl-CoA genom verkan av HMG-CoA lyas. På detta sätt erhålls den första ketonkroppen.

Acetoacetat reduceras till p-hydroxibutyrat genom ingripande av p-hydroxibutyrat-dehydrogenas. Denna reaktion är beroende av NADH.

Den huvudsakliga acetoacetatketonkroppen är en ß-ketosyra, som genomgår icke-enzymatisk dekarboxylering. Denna process är enkel och producerar aceton och CO _2.

Denna serie reaktioner ger således upphov till ketonkroppar. Dessa är lösliga i vatten kan enkelt transporteras genom blodomloppet utan att behöva förankras till en albuminstruktur, liksom fallet med fettsyror som är olösliga i vattenhaltigt medium.

Β-oxidation och ketogenes är relaterade

Fettsyrametabolismen producerar substraten för ketogenes, så dessa två vägar är funktionellt relaterade.

Acetoacetyl-CoA är en hämmare av fettsyrametabolismen, eftersom den stoppar aktiviteten av acyl-CoA-dehydrogenas, som är det första enzymet av p-oxidation. Vidare utövar det även hämning på acetyl-CoA-transferas och HMG-CoA-syntas.

Enzymet HMG-CoA-syntas, underordnat av CPT-I (ett enzym involverat i produktionen av acylkarnitin i p-oxidation), spelar en viktig reglerande roll vid bildandet av fettsyror.

Reglering av ß-oxidation och dess effekt på ketogenes

Matningen av organismer reglerar en komplex uppsättning hormonella signaler. Kolhydrater, aminosyror och lipider som konsumeras i kosten deponeras i form av triacylglyceroler i fettvävnad. Insulin, ett anabolt hormon, är involverat i syntesen av lipider och bildandet av triacylglyceroler.

På mitokondriell nivå kontrolleras ß-oxidation genom inträde och deltagande av vissa substrat i mitokondrierna. CPT I-enzymet syntetiserar Acyl Carnitine från cytosolic Acyl CoA.

När kroppen matas aktiveras Acetyl-CoA-karboxylas och citrat ökar CPT I-nivåerna, medan dess fosforylering (reaktion beroende på cyklisk AMP) minskar.

Detta orsakar en ansamling av malonyl CoA, som stimulerar syntesen av fettsyror och blockerar deras oxidation, vilket förhindrar att en meningslös cykel genereras.

När det gäller fasta är karboxylasaktiviteten mycket låg eftersom nivåerna av CPT I-enzymet har reducerats och den har också fosforylerats, aktiverat och främjat oxidationen av lipider, vilket därefter tillåter bildning av ketonkroppar genom acetyl-CoA.

Degradering

Ketonkroppar diffunderar ur cellerna där de syntetiserades och transporteras till perifera vävnader av blodomloppet. I dessa vävnader kan de oxideras genom trikarboxylsyracykeln.

I perifera vävnader oxideras p-hydroxibutyrat till acetoacetat. Därefter aktiveras det närvarande acetoacetatet genom verkan av enzymet 3-ketoacyl-CoA-transferas.

Succinyl-CoA fungerar som en CoA-givare genom att konvertera sig själv att succinera. Aktivering av acetoacetat sker för att förhindra succinyl-CoA från att konverteras till succinat i citronsyrecykeln, med syntesen av GTP kopplad genom verkan av succinyl-CoA-syntas.

Den resulterande acetoacetyl-CoA genomgår en tiolytisk nedbrytning och producerar två acetyl-CoA-molekyler som är införlivade i trikarboxylsyracykeln, bättre känd som Krebs-cykeln.

Leverceller saknar 3-ketoacyl-CoA-transferas, vilket förhindrar att denna metabolit aktiveras i dessa celler. På detta sätt garanteras det att ketonkroppar inte oxiderar i cellerna där de producerades, utan att de kan överföras till vävnaderna där deras aktivitet krävs.

Medicinsk relevans av ketonkroppar

I människokroppen kan höga koncentrationer av ketonkroppar i blodet orsaka speciella tillstånd som kallas acidos och ketonemia.

Tillverkningen av dessa metaboliter motsvarar katabolismen av fettsyror och kolhydrater. En av de vanligaste orsakerna till ett patologiskt ketogent tillstånd är den höga koncentrationen av ättikadikarbonatfragment som inte bryts ned av trikarboxylsyraoxidationsvägen.

Som en konsekvens är det en ökning i halterna av ketonkroppar i blodet över 2 till 4 mg / 100 N och deras närvaro i urinen. Detta resulterar i störningar i mellanliggande metabolism av dessa metaboliter.

Vissa defekter i hypofysen neuroglandulära faktorer som reglerar nedbrytningen och syntesen av ketonkroppar, tillsammans med störningar i metabolismen av kolväten, är orsaken till tillståndet med hyperketonemia.

Diabetes mellitus och ansamling av ketonkroppar

Diabetes mellitus (typ 1) är en endokrin sjukdom som orsakar ökad produktion av ketonkroppar. Otillräcklig insulinproduktion inaktiverar transporten av glukos till muskler, lever och fettvävnad, och samlas därmed i blodet.

Celler i frånvaro av glukos börjar processen med glukoneogenes och nedbrytning av fett och protein för att återställa deras ämnesomsättning. Som en följd av detta minskar oxaloacetatkoncentrationerna och lipidoxidationen ökar.

En ackumulering av acetyl-CoA inträffar sedan, som i frånvaro av oxaloacetat inte kan följa citronsyravägen och därmed orsaka hög produktion av ketonkroppar, kännetecknande för denna sjukdom.

Uppsamlingen av aceton upptäcks av dess närvaro i urin och andetag hos personer med detta tillstånd, och är i själva verket ett av symptomen som indikerar manifestationen av denna sjukdom.

referenser

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogenes i astrocyter: karakterisering, reglering och möjlig cytoprotektiv roll (doktorsavhandling, Complutense University of Madrid, Publications Service).
2. Devlin, TM (1992). Lärobok för biokemi: med kliniska korrelationer.
3. Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Biokemi. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). En möjlig roll för malonyl-CoA i regleringen av leverfettsyraoxidation och ketogenes. Journal of clinical study, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Biokemi av metaboliska processer. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-principerna för biokemi. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, & andra, CM (2000). Grundläggande för metabolisk biokemi. Redaktionell Tébar.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Biokemi. Panamerican Medical Ed.