De cyklooxigenaser (Coxs), även känd som prostaglandin H-syntaser eller syntaser prostaglandinendoperoxid, oxygenaser är enzymer som tillhör fettsyra myeloperoxidas superfamiljen och återfinns i alla ryggradsdjur.
Cyklooxygenaser är bifunktionella enzymer, eftersom de har två olika katalytiska aktiviteter: en cyklooxygenasaktivitet och en peroxidasaktivitet, som tillåter dem att katalysera bisoxigenation och reduktion av arakidonsyra för att bilda prostaglandin.
Reaktion katalyserad av cyklooxygenasenzymer (Källa: Pancrat via Wikimedia Commons)
De har inte hittats i växter, insekter eller encelliga organismer, men i ryggradsceller finns dessa enzymer huvudsakligen i membranet i den endoplasmiska retikulum, med rapporter om deras närvaro i kärnhöljet, lipidkroppar, mitokondrier, trådformade strukturer , vesiklar, etc.
De första upptäckterna av produkterna syntetiserade av cyklooxygenaser gjordes i sperma vätskor, varför det ursprungligen trodde att de var ämnen som produceras i prostata, varför de kallades "prostaglandiner".
Idag är det känt att prostaglandiner syntetiseras i alla vävnader hos ryggradsdjur och även i organismer som inte har prostatakörtlar, och att de olika isomererna i dessa molekyler har olika funktioner i olika fysiologiska och patologiska processer som feber, känslighet för smärta eller algesi, inflammation, trombos, mitogenes, vasodilatation och vasokonstriktion, ägglossning. njurfunktion, etc.
typer
Förekomsten av två typer av cyklooxygenaser har rapporterats bland ryggradsdjur. Den första som upptäcktes och renades är känd som COX-1 eller helt enkelt COX, och den renades för första gången 1976 från fårens och korens sädesblåsor.
Det andra cyklooxygenas som upptäcktes bland eukaryoter var COX-2 1991. Hittills har alla ryggradsdjur, inklusive broskfisk, benfisk, fåglar och däggdjur, visat sig ha två gener som kodar för enzymer. COX.
En av dem, COX-1, kodar för cyklooxygenas 1, som är konstitutiv, medan COX-2-genen kodar för inducerbart cyklooxygenas 2.
Egenskaper för båda generna och deras enzymprodukter
COX-1- och COX-2-enzymerna är ganska lika, vilket förstås vara 60-65% likhet mellan deras aminosyrasekvenser.
De ortologa COX-1-generna (gener i olika arter som har samma ursprung) i alla arter av ryggradsdjur producerar COX-1-proteiner som delar upp till 95% av identiteten hos deras aminosyrasekvenser, vilket också gäller för ortologer av COX-2, vars produkter delar 70-90% identitet.
Cnidarianer och havsprutor har också två COX-gener, men dessa skiljer sig från andra djur, så vissa författare antar att dessa gener kunde ha uppstått i oberoende dupliceringshändelser från samma gemensamma förfader.
COX-1
COX-1-genen väger ungefär 22 kb och uttrycks konstitutivt för att koda COX-1-proteinet, som har mer eller mindre 600 aminosyrarester innan den behandlas, eftersom den har en hydrofob signalpeptid efter avlägsnande, vilket ger ett protein av cirka 576 aminosyror.
Detta protein finns huvudsakligen i den endoplasmiska retikulum och dess allmänna struktur är i form av en homodimer, det vill säga två identiska polypeptidkedjor som associerar till bildande av det aktiva proteinet.
COX-2
COX -2-genen å andra sidan väger cirka 8 kb och dess uttryck induceras av cytokiner, tillväxtfaktorer och andra substanser. Den kodar för COX-2-enzymet som har, inklusive signalpeptiden, 604 aminosyrarester och 581 efter bearbetning.
Detta enzym är också homodimeriskt och finns mellan endoplasmatisk retikulum och kärnhöljet.
Molekylstruktur av cyklooxygenas typ 2 (COX-2) (Källa: Cytochrome c på engelska Wikipedia via Wikimedia Commons)
Från analysen av deras strukturer har det fastställts att enzymerna COX-1 och COX-2 har vid deras N-terminala ände och på platsen intill signalpeptiden, en unik "modul" av epidermal tillväxtfaktor (EGF, av Engelsk epidermal tillväxtfaktor).
I denna modul finns mycket konserverade disulfidbindningar eller broar, som fungerar som en "dimeriseringsdomän" mellan de två polypeptiderna för varje homodimer enzym.
Proteiner har också amfipatiska spiraler som underlättar förankring till ett av membranlagren. Dessutom har den katalytiska domänen för båda två aktiva ställen, en med cyklooxygenasaktivitet och den andra med peroxidasaktivitet.
Båda enzymerna är mycket konserverade proteiner, med små signifikanta skillnader som finns mellan olika arter beträffande dimerisering och membranbindningsmekanismer, liksom vissa egenskaper hos deras katalytiska domäner.
COX-proteinerna har dessutom glykosyleringsställen som är viktiga för deras funktion och som är absolut bevarade.
Reaktion
Cyklooxygenas 1- och 2-enzymer är ansvariga för katalysering av de första två stegen av prostaglandinbiosyntes, som börjar med omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandinprekursorer, kända som hydroperoxy-endoperoxid PGG2.
För att dessa enzymer ska kunna utföra sina funktioner måste de först aktiveras genom en process beroende på deras peroxidasaktivitet. Med andra ord beror dess huvudsakliga aktivitet på reduktionen av ett peroxidsubstrat (medierat av det aktiva stället peroxidas) för oxidation av järn associerat med den hemgrupp som tjänar som en kofaktor som ska inträffa.
Oxidation av hemgruppen orsakar bildandet av en tyrosylradikal i det cyklooxygenasaktiva stället, vilket aktiverar enzymet och främjar initieringen av cyklooxygenasreaktionen. Denna aktiveringsreaktion kan inträffa endast en gång, eftersom tyrosylradikalen regenereras under den sista reaktionen i vägen.
hämmare
Cyklooxygenaser är involverade i syntesen av prostaglandiner, som är hormoner med funktioner för att skydda tarmslemhinnan, i aggregeringen av blodplättar och i reglering av njurfunktionen, förutom att delta i processerna med inflammation, smärta och feber.
Med tanke på det faktum att dessa enzymer är viktiga för produktionen av dessa hormoner, särskilt de som har att göra med inflammatoriska processer, har många farmakologiska studier fokuserat på hämning av cyklooxygenaser.
Molekylstruktur av cyklooxygenas 1 bunden till ibuprofen (Källa: Fvasconcellos 5 maj 2007 via Wikimedia Commons)
Således har det visats att verkningsmekanismen för många icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel har att göra med irreversibel eller reversibel (hämmande) acetylering av det cyklooxygenasaktiva stället på dessa enzymer.
Dessa läkemedel inkluderar piroxikam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diklofenak, naproxen och andra.
referenser
- Botting, RM (2006). Hämmare av cyklooxygenaser: mekanismer, selektivitet och användning. Journal of fysiologi och farmakologi, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Cyklooxygenaserna. Genombiologi, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Cyklooxygenasenzymer: reglering och funktion. Aktuell farmaceutisk design, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Cyklooxygenasinhibitorer blockerar celltillväxt, ökar ceramid och hämmar cellcykeln. Bröstcancerforskning och -behandling, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Cyklooxygenaser: strukturella och funktionella insikter. Journal of lipid research, 50 (supplement), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CYKLOOXYGENASER 1 OCH 2. Årlig översyn av farmakologi och toxikologi, 38 (1), 97-120.