GLUT4: EGENSKAPER, STRUKTUR, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

GLUT4 är ett 509 aminosyraglukostransportprotein som har en hög affinitet för detta socker. Det tillhör den stora huvudfamiljen av underlättare (MSF) som kännetecknas av att ha 12 transmembrane alfa-helices. Liksom alla medlemmar i denna familj medierar den underlättad transport av glukos nedåt i koncentrationsgradienten.

Dess placering är begränsad till celler som är känsliga för insulinstimulering, såsom adipocyter och myocyter. I detta avseende stjärnor GLUT4 i den primära mekanismen för glukosabsorption under betingelser av hyperglykemi i blod.

GLUT4 är den enda glukostransportören som regleras av Insulin. Av Meiquer, från Wikimedia Commons.

Cirka 95% av GLUT4 syntetiserad av cellen kvarstår i cytosolen i vesiklar. Dessa vesiklar smälter samman med plasmamembranet och utsätter receptorn däri som svar på aktiveringen av insulinmedierad exocytos.

Skelettmuskelövning kan också främja flyttningen av denna transportör i cellmembranet, med tanke på det stora energibehovet som dessa celler har under dessa förhållanden. Signalerna som stimulerar syntesen under långvarig fysisk aktivitet är dock fortfarande okända.

egenskaper

Liksom den konstitutiva uttryckstransportören GLUT1, har GLUT4 en hög affinitet för glukos, vilket innebär en förmåga att binda glukos även när koncentrationen av detta socker i blodet når mycket låga värden.

Till skillnad från de isoformer som är ansvariga för transporten av glukos under basala förhållanden (GLUT1 och GLUT3) uttrycks denna transportör inte i det embryonala cellmembranet.

Tvärtom uttrycks det endast i celler i vuxna vävnader, huvudsakligen i perifera vävnader som är rika på höga koncentrationer av brunt fett, såsom hjärta, skelettmuskulatur och fettvävnad. Men det har också upptäckts i celler i hypofysen och hypotalamus.

I detta avseende är det viktigt att lyfta fram att dess distribution begränsad till celler som är känsliga för variationer i insulinkoncentrationer är relaterade till det faktum att det presenterar reglerat uttryck av detta hormon. Annan forskning har visat att muskelkontraktion också kan utöva en reglerande effekt på uttrycket av denna transportör.

Å andra sidan har subcellulära platsstudier visat att GLUT2 har en dubbel placering mellan cytosol och membran. I det cytosoliska facket där den högsta andelen är belägen ligger den i olika fack: i trans-golgi-nätverket, den tidiga endosomen, vesiklar täckta eller inte av clathrin och tubulo-vesikulära cytoplasmiska strukturer.

Strukturera

Liksom alla medlemmar i familjen av glukostransportörer som är involverade i den underlättade passiva transporten av denna hexos (GLUT), är GLUT4 ett a-helix multipass transmembranprotein.

12 transmembransegment i a-helixkonfiguration korsar plasmamembranen och subcellulära facken (vesiklar) i celler där GLUT 4 uttrycks.

Helices 3, 5, 7 och 11 är rumsligt fördelade för att ge upphov till bildandet av en hydrofil kanal genom vilken överföringen av monosackariden sker från det extracellulära utrymmet till cytosolen till förmån för en koncentrationsgradient.

De amino- och karboxylterminala ändarna av proteinet är orienterade mot cytoplasma, i en konformationskonfiguration som resulterar i bildandet av en stor central slinga.

Det område som avgränsas av båda ändarna representerar en funktionellt viktig region av proteinet eftersom det är involverat både i glukosupptag och bindning och i svaret på insulinsignalering. Förutom att det leder från de cytosoliska vesikulära avdelningarna till plasmamembranet där det kommer att utöva sin funktion som transporter.

Hur sker glukostransport genom GLUT4?

Liksom alla medlemmar i familjen av glukostransportörer som är involverade i den underlättade passiva transporten av denna hexos (GLUT), är GLUT4 ett multipass transmembranprotein i a-helix.

En deformation av strukturen inducerad av bindningen av sockret mobiliserar bindningsstället från det yttre formen av membranet till cytosolen där det släpps. När detta har inträffat förvärvar transportören sin ursprungliga konformation igen och utsätter därmed platsen för glukos på utsidan av membranet.

Funktioner

Glukostransportproteinet av typen GLUT4 ansvarar för att genomföra mobiliseringen av glukos från det extracellulära mediet till cytosolen, som svar på stimulansen som genereras genom den förbättrade utsöndringen av insulin i celler i vävnader som är känsliga för detta hormon, såsom de som de integrerar skelettmuskeln och fettvävnaden.

För att bättre förstå detta är det viktigt att komma ihåg att insulin är ett hormon som frisätts av p-pankreascellerna som svar på höga koncentrationer av glukos i blodet, som sätter igång fysiologiska mekanismer som främjar dess absorption av celler såväl som syntes av glykogen.

Med tanke på känsligheten hos GLUT4 för detta hormon fungerar det som huvudpersonen i den primära regleringsmekanismen för glukosabsorption. Spelar en nyckelroll i snabb mobilisering av glukos från blodet när monosackaridkoncentrationerna når mycket höga värden. Det senare är viktigt för att upprätthålla cellhomeostas.

Denna snabba absorption av glukos görs möjlig på grund av den höga affiniteten som denna transportör har för detta socker. Med andra ord kan den detektera den även i låga koncentrationer, snabbt binda eller fånga den.

Å andra sidan förklarar förmågan att upptäcka glukos vid låga koncentrationer vikten av GLUT4-uttryck i skelettmuskulära membran under träning, en aktivitet som har ett stort energibehov.

Mobilisering av GLUT4-vesiklar från cytosol till membranet

Mekanism för mobilisering av GLUT4-bärande vesiklar till membranet. Av CNX OpenStax, från Wikimedia Commons.

I frånvaro av insulinstimulering rekryteras cirka 95% av GLUT4 in i cytoplasma inuti vesiklar från trans-Golgi-nätverket.

När glukoskoncentrationerna långt överskrider det fysiologiska värdet, utlöses en signaleringskaskad som leder till frisättning av insulin från bukspottkörteln.

Det frisläppta insulinet kan nu binda till den insulinreceptor som finns i membranet hos myocyter och adipocyter och sänder de nödvändiga signalerna för att utlösa aktiveringen av exocytos. Det senare resulterar i fusionen av GLUT4-bärande vesiklar med plasmamembranet.

Denna fusion ökar övergående koncentrationen av transportören i membranet hos dessa celler. Det vill säga när blodglukosnivåerna faller till baslinjen försvinner stimulansen och transportören återvinns genom aktivering av endocytos.

referenser

1. Bryant NJ, Govers R, James DE. Reglerad transport av glukostransportören GLUT4. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3 (4): 267-277.
2. Henriksen EJ. Inbjuden recension: Effekter av akut träning och träning på insulinresistens. J Appl Physiol (1985). 2002; 93 (2): 788-96.
3. Huang S, tjeckisk MP. GLUT4-glukostransportören. Cell Metab. 2007; 5 (4): 237-252.
4. Kraniou Y, Cameron-Smith D, Misso M, Collier G, Hargreaves M. Effekterna av träning på GLUT4 och uttryck av glykogenin i mänskliga skelettmuskler. J Appl Physiol (1985). 2000; 88 (2): 794-6.
5. Pessin JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ, Okada S. Molekylär grund av insulinstimulerad GLUT4-vesikelhandel. Biol Chem. 1999; 274 (5): 2593-2596.
6. Schulingkamp RJ, Pagano TC, Hung D, Raffa RB. Insulinreceptorer och insulininsatser i hjärnan: Granskning och kliniska implikationer. Neurovetenskap och biobeteende. 2000; 855-872.
7. Wood IS, Trayhurn P. Glukostransportör (GLUT och SGLT): utökade familjer av sockertransportproteiner. Br J Nutr. 2003; 89 (1): 3-9 Zhao FQ, Keating AF. Funktionella egenskaper och genomik hos glukostransportörer. Curr Genomics. 2007; 8 (2): 113-28.