Det hyperammonemi är akut eller kronisk ökning av ammoniumjon (NH4 +) eller ammoniak (NH3) i blod. Det är en mycket farlig förvärvad eller medfödd metabolisk störning som kan leda till hjärnskada och död av patienten.
Ammoniak är ett kvävehaltigt ämne, en giftig produkt som genereras i katabolismen (förstörelse) av proteiner och som elimineras med dess tidigare omvandling till urea, som är mindre giftig och elimineras i urinen genom njurarna.
Ammoniumjonens struktur (Källa: Leyo / Public domain via Wikimedia Commons)
För bildning av urea involverar den metabola vägen sekventiellt deltagande av en serie enzymer, vissa i mitokondrierna och andra i cytosol eller cytoplasma i leverceller. Processen kallas "ureacykel" eller "Krebs-Henseleit-cykel".
Misslyckandet med någon av de enzymer som är involverade i ureacykeln resulterar i ökad eller ackumulering av ammoniak i blodet, vilket följaktligen genererar de toxiska effekterna som produceras av ammoniak eller ammoniak, såsom hepatisk encefalopati. Vidare kan leversvikt påverka ureacykeln och orsaka hyperammonemi.
Under normala förhållanden regleras hastigheten för ammoniakproduktion och avlägsnande tätt, så att ammoniumnivåerna är mycket låga och ligger under toxiska intervall. Mycket små mängder ammoniak i blodet är potentiellt giftiga för hjärnan.
Symtom på hyperammonemi
Symtomen relaterade till hyperammonemi består av kräkningar, diarré, allmän sjukdom, vägran att konsumera protein, aptitlöshet (anorexi), dåsighet, slöhet, språkstörningar, humörförändringar, intermittent ataxi, mental retardering och i akuta fall svår koma och död.
Denna symptomatologi är oberoende av ursprunget till hyperammonemi. Nyfödda med dessa problem med medfødt ursprung kan vara normala vid födseln, men symtomen uppträder några dagar efter att de har intagit mat rik på protein (bröstmjölk).
Nyfödda vill inte äta, kräkas, har takypné och slöhet som snabbt utvecklas till en djup koma. Hos äldre barn manifesteras akut hyperammonemi med kräkningar, anorexi och neurologiska störningar såsom irritabilitet, agitation, mental förvirring och ataxi.
Dessa kliniska manifestationer kan variera med perioder med slöhet och dåsighet tills de utvecklas till koma och, om de lämnas obehandlade, kan orsaka anfall och död.
orsaker
Orsakerna till hyperammonemi beror på ett misslyckande av ureametabolism, så ureacykeln måste vara känd för att förstå de patofysiologiska mekanismerna som genererar hyperammonemi.
Karbamidcykeln kräver sekventiell aktivering av en serie enzymer. Fem enzymer deltar i denna process: karbomoylfosfatsyntetas, ornitintranskarbamoylas, argininosuccinatsyntetas, argininosyntetas och arginas.
- Syntes av urea
Initieringen av ureasyntes kräver ammoniak (NH3), koldioxid (CO2) tillhandahållen av bikarbonat och ATP (adenosintrifosfat).
Ursprunget till ammoniak härrör från kvävet av aminosyror som bryts ned genom transaminering och genom oxidativ deamination. De två första reaktionerna av ureasyntes inträffar i mitokondrierna i leverceller, de andra tre inträffar i cytoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetylglutamat, genom verkan av enzymet karbamoylfosfatsyntetas, bildar karbamoylfosfat
-Karbamoylfosfat + L-ornitin bildar genom verkan av enzymet ornitintranskarbamylas L-citrulline
-L-citrulline i cytoplasma, genom verkan av argininosuccinatsyntetas och med L-aspartat som substrat, bildar argininosuccinat.
-Argininosuccinat, på grund av effekten av argininosyntetas, frisätter fumarat och producerar L-arginin.
-L-arginin, tillsammans med en vattenmolekyl och genom effekten av arginas, frigör en urea-molekyl och producerar L-ornitin, som kommer att vara tillgängligt för att återinträda i den andra reaktionen av cykeln inom mitokondrierna.
Den glutaminsyntetas är ett enzym fixerat ammoniak som glutamin . Eftersom vävnaderna ständigt producerar ammoniak, avlägsnas den snabbt av levern, som omvandlar den till glutamat, sedan till glutamin och sedan till urea.
Eventuellt underskott i någon av de enzymer som är involverade i ureacykeln orsakar en retrograd ackumulering av de saknade reaktionssubstraten och en följdlig ackumulering av ammoniak.
Tarmbakterier producerar också ammoniak och detta passerar in i blodomloppet och därifrån till levern, där den går in i ureacykeln.
Hos patienter med levercirrhos kan vissa anastomoser bildas i portalsystemet, vilket gör att en del av ammoniak från matsmältningssystemet kan passera direkt i den allmänna cirkulationen utan att först passera genom levern, vilket är en av orsakerna till hyperammonemi utöver insufficiens lever.
typer
Eftersom ureasyntes konverterar giftig ammoniak till urea leder defekter i ureasyntes till hyperammonemi och ammoniakförgiftning. Dessa förgiftningar är allvarligare när defekten uppstår i de första två stegen i ureametabolskcykeln.
Hyperammonemier klassificeras i flera typer enligt motsvarande enzymfel. Dessa typer av hyperammonemier kallas medfödda eller ärftliga. Dessutom finns det hyperammonemier som grupperas som "sekundär", där en annan patologi kan förändra urea-ämnesomsättningen.
De primära eller medfödda är:
- Typ I : på grund av brist på cabamoylfosfatsyntetas I
- Typ II : på grund av ornitintranskarbamoylasbrist. Det är en ärftlig störning kopplad till X-kromosomen som åtföljs av höga nivåer av glutamin i blod, cerebrospinalvätska och urin.
- Citrullinemia : en recessiv ärftlig sjukdom på grund av bristande aktivitet av argininosuccinatsyntetas.
- Argininosuccinic aciduria : det ärvs på ett recessivt sätt och kännetecknas av en ökning av argininosuccinat i blod, cerebrospinalvätska och urin. Det finns en brist på argininosuccinas. Sjukdomen har en sen början efter två år och orsakar dödsfall i tidig ålder.
- Hyperargininemia : kännetecknas av låga nivåer av erytrocyt argininas och ackumulering av arginin i blod och cerebrospinalvätska.
Sekundära hyperammonemier beror främst på leversvikt som bromsar eller minskar ureametabolismen, så ammoniak ackumuleras och hyperammonemi uppstår.
behandlingar
Akut hyperammonemi måste behandlas omgående för att minska ammoniaknivåerna och förhindra hjärnskador. Kalorier, adekvat vätska och minimala men tillräckliga mängder aminosyror måste tillhandahållas för att undvika förstörelse av endogena proteiner.
Den tillförs intravenöst med elektrolyter, vätskor och lipider som kalorikällor och minimala mängder företrädesvis essentiella aminosyror. Genom att förbättra patientens allmänna tillstånd lite kan matning med nasogastriskt rör administreras, särskilt hos spädbarn.
Eftersom ammoniak inte lätt elimineras av njurarna är målet med behandlingen att generera föreningar med hög renal clearance (clearance). Natriumbensoat eller fenylacetat kan administreras för att bilda dessa konjugerade föreningar som elimineras av njurarna.
I vissa fall främjar användningen av arginin bildningen av urea, förutsatt att patienten inte har en arginasbrist. Arginin förser ureacykeln med ornitin och N-acetylglutamat.
Patienter bör då gå på dieter med begränsat proteinintag, vilket bör tillhandahållas i små portioner.
referenser
- Behrman, R., Kliegman, R., & Arwin, A. (2009). Nelson Textbook of Pediatrics 16 ed. W.
- Carrillo Esper, R., Iriondo, MFN, & García, RS (2008). Ammonium och hyperammonemia. Dess kliniska betydelse. Medica Sur, 15 (3), 209-213.
- Fauci, AS, Kasper, DL, Hauser, SL, Jameson, JL, & Loscalzo, J. (2012). Harrisons principer för internmedicin (Vol. 2012). DL Longo (red.). New York: Mcgraw-hill
- Mathews, CK, Van Holde, KE, & Ahern, KG (2000). Biochemistry, ed. San Francisco: BenjaminlCummings.
- McCance, KL, & Huether, SE (2018). Pathophysiology-Ebook: den biologiska grunden för sjukdom hos vuxna och barn. Elsevier Health Sciences.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harpers illustrerade biokemi. McGraw-Hill.