- Strukturera
- På gennivå
- På proteinnivå
- Handlingsmekanism
- Korsning i mottagare av typ I
- Typ II-receptorer
- Fungera
- hämmare
- Icke-farmakologiska "naturliga" hämmare
- referenser
Den tumörnekrosfaktor (TNF), även känd som kakektin, är ett protein som produceras naturligt i fagocyter eller makrofager av människokroppen och andra däggdjur. Det är ett mycket viktigt cytokin som deltar både i normala fysiologiska processer och i olika kroppspatologiska processer.
Upptäckten härstammar för drygt 100 år sedan, då W. Coley använde råa bakteriextrakt för att behandla tumörer hos olika patienter och fann att dessa extrakt hade förmågan att inducera nekros av dessa tumörer, samtidigt som de utlöste en systemisk inflammatorisk reaktion hos patienter.
Mustumör nekrosfaktor alfa (Källa: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Den huvudsakliga "pro-inflammatoriska" stimulatorn aktiverad av bakteriextrakten som användes av Coley identifierades 1975, då det visades att en proteinfaktor i serumet hos behandlade patienter orsakade tumörlys, varifrån namnet som identifierar denna grupp av proteiner (TNF-a).
Cirka tio år senare, 1984, isolerades och karakteriserades genen för "tumörnekrosfaktor", och på samma datum isolerades och renades ytterligare ett liknande protein i T-lymfocyter, som kallades "T alfa lymfotoxin" ( TLa), som senare byttes namn till TNF-p-faktor.
För närvarande har många proteiner liknande TNF ursprungligen beskrivits definierats, vilka utgör TNF-familjen av proteiner (tumornekrosfaktortyp) och som inkluderar proteinerna TNF-a, TNF-p, CD40-liganden (CD40L ), Fas-liganden (FasL) och många andra.
Strukturera
På gennivå
Genen som kodar för TNF-a-proteinet finns på kromosom 6 (kromosom 17 i gnagare) och den som kodar för TNF-a-proteinet föregår den föregående i båda fallen (människor och gnagare). Dessa två gener finns i en enda kopia och är ungefär 3 kb stora.
Med tanke på det faktum att sekvensen som motsvarar promotorregionen för TNF-a-genen har flera bindningsställen för en transkriptionsfaktor känd som "kärnfaktor kappa B" (NF-KB), anser många författare att dess uttryck beror på detta faktor.
Promotorregionen för TNF-p-genen har å andra sidan en bindningssekvens för ett annat protein känt som "High Mobility Group 1" (HMG-1).
På proteinnivå
Två former av tumornekrosfaktor-alfa har beskrivits, en som är membranbunden (mTNF-a) och den andra som alltid är löslig (sTNF-a). Tumornekrosfaktor beta finns å andra sidan endast i en löslig form (sTNF-ß).
Hos människor består membranformen av TNF-a av en polypeptid av drygt 150 aminosyrarester, som är kopplade till en "ledarsekvens" med ytterligare 76 aminosyror. Den har en uppenbar molekylvikt på cirka 26 kDa.
Translokationen av detta protein mot membranet sker under dess syntes och denna form "konverteras" till den lösliga formen (17 kDa) av ett enzym som kallas "det TNF-a-omvandlande enzymet", som kan omvandla mTNF-a till sTNF -α.
Handlingsmekanism
Proteiner som tillhör gruppen tumörnekrosfaktor (TNF) utövar sina funktioner främst tack vare deras associering med specifika receptorer i cellerna i människokroppen och andra djur.
Det finns två typer av receptorer för TNF-proteiner på plasmamembranen i de flesta celler i kroppen, med undantag av erytrocyter: typ I-receptorer (TNFR-55) och typ II-receptorer (TNFR-75).
Båda typerna av receptorer delar en strukturell homologi med avseende på det extracellulära bindningsstället för TNF-proteiner och binder också till dessa med en ekvivalent affinitet. De skiljer sig sedan i de intracellulära signalvägarna som de aktiverar när ligand-receptorbindningsprocessen har inträffat.
Celldöd eller överlevnad förmedlat av TNF-proteiner. Den apoptotiska vägen visas på vänster sida av grafen och "överlevnads" -vägen till höger (Källa: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons )
Ligand-receptorinteraktion mellan TNF och någon av dess receptorer främjar bindningen av tre receptorer till en löslig TNF-a-trimer (receptortrimerisering), och denna interaktion utlöser cellulära svar även när endast 10% av receptorerna är upptagna .
Korsning i mottagare av typ I
Ligandreceptorbindning med typ I-receptorer fungerar som en "rekryteringsplattform" för andra signalproteiner till de cytosoliska domänerna i receptorerna (den inre delen). Bland dessa proteiner är det första som "anländer" proteinet TRADD eller protein med dödsdomän associerat med TNFR-1-receptorn (TNFR-1-associerat dödsdomänprotein).
TNFR1 signalväg. De streckade grå linjerna representerar flera steg.
Därefter rekryteras ytterligare tre mediatorer: det receptorinteragerande proteinet 1 (RIP1), det Fas-associerade dödsdomänproteinet (FADD) och faktor 2 associerad med TNF-receptorn (TRAF2, TNF-receptorassocierad faktor 2).
Typ II-receptorer
När TNF binder till typ II-receptorer resulterar detta i direkt rekrytering av TRAF2-proteinet, vilket i sin tur rekryterar TRAF1-proteinet. Dessa proteiner aktiverar MAPK-proteinvägarna (Mitogen-aktiverat proteinkinas), mycket viktigt med tanke på intracellulär signalering i eukaryoter.
Många av signalvägarna som aktiveras efter bindning av TNF-faktorer till deras receptorer är också relaterade till aktiveringen av specifika transkriptionsfaktorer, som utlöser vanliga svar som har beskrivits som biologiska "effekter" av TNF-proteiner. .
Fungera
TNF-a-proteinet produceras huvudsakligen av makrofager i immunsystemet, medan TNF-p-proteinet produceras av T-lymfocyter, men det har visats att andra celler i kroppen också producerar dessa faktorer, även om det i mindre utsträckning.
Tumörnekrosfaktor har studerats i stor utsträckning för dess implikationer i normala fysiologiska processer, liksom i akuta och kroniska inflammatoriska patologiska processer, i autoimmuna sjukdomar och i inflammatoriska processer relaterade till olika typer av cancer.
Dessa proteiner är förknippade med snabb viktminskning hos patienter med akuta bakterieinfektioner, cancer och septisk "chock".
Tre olika biologiska aktiviteter har beskrivits för tumörnekrosfaktor:
- cytotoxicitet mot tumörceller
- undertryckande av adipocytlipoproteinlipas (LPL) och
- Minskning av vilopotentialen hos membranet hos myocyter (muskelceller).
Membranformen av TNF-a främjar cytotoxicitet och har varit inblandad i paracrinaktiviteterna hos TNF i vissa vävnader.
När en stimulans såsom ett bakterieendotoxin uppfattas, klyvs denna form proteolytiskt till en kortare polypeptid (17 kDa), som kan icke-kovalent associeras med tre andra lika polypeptider och bilda en klockformad trimer som motsvarar den kortare formen. aktiv TNF i serum och andra kroppsvätskor.
Bland deras biologiska funktioner kan TNF-proteiner också bidra till aktivering och migration av lymfocyter och leukocyter, samt främja cellproliferation, differentiering och apoptos.
hämmare
Många behandlande läkare föreskriver TNF-proteininhibitorer till patienter med autoimmuna sjukdomar (anti-TNF-terapi). Dessa ämnen inkluderar: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab och certolizumab pegol.
Den vanligaste användningsformen är genom subkutana injektioner i lår eller buk, och till och med direkt venös infusion utövas. Trots hur mycket av några av dessa ämnen kan hjälpa vissa patienter, finns det en del negativa effekter i samband med deras användning, inklusive en ökad risk för infektioner som tuberkulos eller andra svampinfektioner.
Icke-farmakologiska "naturliga" hämmare
Vissa "skurna" fragment av membranreceptorerna för TNF-proteiner (typ I och typ II) har också varit kända som TNF-bindande proteiner (TNF-BP, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) har detekterats i urinen hos patienter som lider av cancer, AIDS eller sepsis.
I vissa fall hämmar eller neutraliserar dessa fragment aktiviteten hos TNF-proteiner, eftersom de förhindrar ligand-receptorinteraktion.
Andra "naturliga" hämmare av TNF-proteiner har detekterats i vissa växtprodukter härrörande från gurkmeja och granatäpple, även om studier fortfarande görs på detta.
referenser
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Signaltransduktion med tumörnekrosfaktor och dess släktingar. Trender inom cellbiologi, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Faktornekrostumör. Cancerbrev, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF-biologi, patogena mekanismer och nya terapeutiska strategier. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumörnekrosfaktorhämmare - kunskapstillstånd. Arkiv för medicinsk vetenskap: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumörnekrosfaktor: Ett pleiotropiskt cytokin och terapeutiskt mål. Årlig granskning av medicin, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur och funktion av tumornekrosfaktor (TNF) vid cellytan. I handbok för cellsignalering (s. 265-275). Academic Press.