STEROIDHORMONER: STRUKTUR, SYNTES, VERKNINGSMEKANISM - BIOLOGI - 2025

De steroidhormoner är ämnen som produceras av endokrina körtlar och utmatas direkt in i cirkulationsströmmen, som leder till de vävnader där utövar sina fysiologiska effekter. Dess generiska namn härstammar från det faktum att den har en steroidkärna i sin grundstruktur.

Kolesterol är föregångarsubstansen från vilket alla steroidhormoner är syntetiserade, vilka grupperas i progestagener (till exempel progesteron), östrogener (östron), androgener (testosteron), glukokortikoider (kortisol), mineralokortikoider (aldosteron) och D-vitamin

Jämförelse av strukturen för ett steroidhormon (kortisol) med en molekyl av samma kemiska karaktär (vitamin D3) (Källa: Den ursprungliga uppladdaren var Palladius på engelska Wikipedia. Via Wikimedia Commons)

Även om de olika steroidhormonerna har molekylära skillnader mellan dem, vilket är vad som ger dem deras olika funktionella egenskaper, kan det sägas att de har en grundstruktur som är gemensam för dem och som representeras av cyklopentaneperhydrofenantren med 17 kolatomer.

Steroidernas struktur

Steroider är organiska föreningar av mycket mångfaldig natur som har gemensamt vad som kan betraktas som en grundkärna bestående av fusionen av tre ringar av sex kolatomer (cyklohexaner) och en av fem kolatomer (cyklopentan).

Denna struktur är också känd som "cyklopentaneperhydrofenantren". Eftersom ringarna är inbördes förbundna är det totala antalet kolatomer som utgör 17; emellertid har de flesta naturliga steroider metylgrupper vid kol 13 och 10, vilka representerar kol 18 respektive 19.

Schematiskt av den fyra ringa polycykliska strukturen av Cyclopentaneperhydrofenantren (Källa: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Många av de naturliga steroidföreningarna har också en eller flera grupper med alkoholfunktion i ringstrukturen och kallas därför steroler. Bland dem är kolesterol, som har en alkoholfunktion vid kol 3 och en sidokolvätekedja med 8 kolatomer bundna till kol 17; atomer som är numrerade från 20 till 27.

Struktur av en steroid. Bilden modifierad från MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Förutom dessa 17 kolatomer kan steroidhormoner ha 1, 2 eller 4 fler av dessa atomer i sin struktur, för vilka tre typer av steroider erkänns, nämligen: C21, C19 och C18.

C21

C21: erna, liksom progesteron- och binjurekortikosteroider (glukokortikoider och mineralokortikoid), härrör från ”gravan”. Den har 21 kolatomer eftersom till de två i basringen är två av metylgrupperna av kol 13 och 10, och två kol i sidokedjan fäst vid C17 som ursprungligen, i kolesterol, var 8 kol .

C19

C19: erna motsvarar könshormoner med androgen aktivitet och härrör från "androstan" (19 kolatomer), vilket är strukturen som kvarstår när gravid tappar de två kolatomen i sidokedjan C17, som ersätts av en hydroxyl eller en ketongrupp.

C18

C18-steroider är kvinnliga hormoner eller östrogener som syntetiseras huvudsakligen i de kvinnliga gonaderna och vars enastående egenskap, med avseende på de andra två typerna av steroider, är frånvaron av metylen närvarande i den senare fäst vid kolet i position 10.

Under syntesen från kolesterol produceras enzymatiska modifieringar som ändrar antalet kolatomer och främjar dehydrogeneringar och hydroxyleringar av specifika kolatomer i strukturen.

Syntes

Cellerna som producerar steroidhormoner är främst belägna i barken i binjurarna, där glukokortikoider såsom kortisol, mineralokortikoider såsom aldosteron och manliga könshormoner såsom dehydroepiandrosteron och androstendion produceras.

De manliga sexuella gonaderna ansvarar för produktionen av androgener, som inkluderar de hormoner som redan nämnts och testosteron, medan äggstocksfolliklarna som når mognad producerar progesteron och östrogener.

Syntesen av alla steroidhormoner börjar från kolesterol. Denna molekyl kan syntetiseras av celler som producerar steroidhormoner, men till största delen erhålls den av dessa celler från lågdensitetslipoproteiner (LDL) närvarande i cirkulerande plasma.

Syntes av binjureshormoner (Källa: Endokrin läkare via Wikimedia Commons)

- Syntes på nivån av binjurebarken

I binjurebarken skiljer sig tre skikt, kända från utsidan i respektive glomerulär, fascikulär och retikulär zon.

I glomerulär syntetiseras mineralokortikoider (aldosteron) huvudsakligen i de fascikulära glukokortikoidema såsom kortikosteron och kortisol och i retikulära androgener såsom dehydroepiandrosteron och androstendion.

Glukokortikoidsyntes

Det första steget i syntesen sker i mitokondrierna och består av verkan av ett enzym som kallas kolesterol desmolas, tillhörande cytokrom P450 superfamiljen och även känd som "P450scc" eller "CYP11A1", vilket främjar eliminering av 6 av kolatomerna i sidokedjan fäst vid C17.

Med verkan av desmolas omvandlas kolesterol (27 kolatomer) till pregnenolon, som är en förening med 21 kolatomer och representerar den första av steroider av typen C21.

Pregnenolon flyttar sig till det släta endoplasmatiska retikulumet, där det genom verkan av enzymet 3P-hydroxysteroiddehydrogenas genomgår dehydrogenering vid hydroxylen i alkoholgruppen av kol 3 och blir progesteron.

Genom verkan av 21p-hydroxylas, även kallad "P450C21" eller "CYP21A2", hydroxyleras progesteron vid kol 21 och omvandlas till 11-deoxykortikosteron, som återgår till mitokondrierna, och till vilket enzymet 11p-hydroxylas (" P450C11 "eller" CYP11B1 ") omvandlas till kortikosteron.

En annan synteslinje i fascikulär zon och som inte slutar i kortikosteron utan i kortisol inträffar när pregnenolon eller progesteron hydroxyleras i position 17 med 17a-hydroxylas ("P450C17" eller "CYP17") och omvandlas till 17-hydroxypregnolon eller 17-hydroxyprogesteron.

Samma enzym som redan nämnts, 3P-hydroxysteroiddehydrogenas, som omvandlar pregnenolon till progesteron, omvandlar också 17-hydroxypregnolon till 17-hydroxyprogesteron.

Det senare bärs successivt av de två sista enzymerna i vägen som producerar kortikosteron (21p-hydroxylas och 11p-hydroxylas) till deoxycortisol respektive kortisol.

Glukokortikoidåtgärder

De viktigaste glukokortikoidema som produceras i binärbarkens zona fascikulär är kortikosteron och kortisol. Båda substanserna, men särskilt kortisol, uppvisar ett brett spektrum av åtgärder som påverkar metabolism, blod, försvar och sårläkning, benmineralisering, matsmältningskanalen, cirkulationssystemet och lungorna.

Beträffande metabolism stimulerar kortisol lipolys och frisättning av fettsyror som kan användas i levern för bildning av ketonkroppar och proteiner med låg densitet (LDL); minskar glukosupptag och lipogenes i fettvävnad och glukosupptag och användning i muskler.

Det främjar också proteinkatabolism i periferin: i bindväv, muskel- och benmatris och frigör därmed aminosyror som kan användas i levern för syntes av plasmaproteiner och för glukoneogenes. Det stimulerar dessutom glukosabsorptionen i tarmen genom att öka produktionen av SGLT1-transportörer.

Accelererad glukosabsorption i tarmen, ökad leverproduktion och minskat utnyttjande av detta kolhydrat i muskel- och fettvävnad gynnar en förhöjning av plasmaglukosnivån.

När det gäller blodet gynnar kortisol koagulationsprocessen, stimulerar bildningen av neutrofila granulocyter och hämmar den hos eosinofiler, basofiler, monocyter och T-lymfocyter. och serotonin.

I allmänna termer kan man säga att glukokortikoider stör immunsvaret, därför kan de användas terapeutiskt i de fall där detta svar är överdrivet eller olämpligt, såsom i fallet med autoimmuna sjukdomar eller i organtransplantationer för att minska avslag.

- Androgen syntes

Androgen syntes på nivån av binjurebarken sker huvudsakligen på nivån av retikulär zon och från 17-hydroxypregnolon och 17-hydroxyprogesteron.

Samma 17a-hydroxylasenzym, som producerar de två nämnda substanserna, har också 17,20 lyasaktivitet, vilket avlägsnar de två kolatomerna i C17-sidokedjan och ersätter dem med en ketogrupp (= O).

Denna sista åtgärd minskar antalet kolatomer med två och producerar steroider av typen C19. Om verkan sker på 17-hydroxipregnenolon är resultatet dehydroepiandrosteron; Om tvärtom det drabbade ämnet är hydroxiprogesteron, kommer produkten att androstendion.

Båda föreningarna är en del av de så kallade 17-ketosteroiderna, eftersom de har en ketongrupp vid kol 17.

3p-hydroxysteroiddehydrogenas konverterar också dehydroepiandrosteron till androstenedion, men det vanligaste är att det förstnämnda omvandlas till dehydroepiandrosteronsulfat av ett sulfokinas, nästan uteslutande i retikulär zon.

Syntes av mineralkortikoider (Aldosteron)

Zona glomerularis saknar 17a-hydroxylas-enzymet och kan inte syntetisera 17-hydroxysteroidprekursorerna för kortisol och könshormoner. Det har inte heller 11p-hydroxylas, men det har ett enzym som kallas aldosteronsyntetas som i följd kan producera kortikosteron, 18-hydroxikortikosteron och mineralokortikoid aldosteron.

Åtgärder av mineralocorticoider

Den viktigaste mineralokortikoiden är aldosteron syntetiserad i zona glomerularis i binjurebarken, men glukokortikoider uppvisar också mineralokortikoidaktivitet.

Mineralokortikoidaktiviteten hos aldosteron utvecklas vid nivån av det rörformiga epitelet i det distala nefronet, där det främjar återupptagandet av natrium (Na +) och utsöndringen av kalium (K +), vilket bidrar till att bevara nivåerna av dessa joner i kroppsvätskor.

- Syntes av manliga könssteroider i testiklarna

Testikulär androgensyntes sker på nivån för Leydig-cellerna. Testosteron är det huvudsakliga androgenhormonet som produceras i testiklarna. Dess syntes innefattar den initiala produktionen av androstendion såsom tidigare beskrivits för syntesen av androgener på binjurebarken.

Androstenedion omvandlas till testosteron genom verkan av enzymet 17P-hydroxsteroiddehydrogenas, som ersätter ketongruppen på kol 17 med en hydroxylgrupp (OH).

I vissa vävnader som fungerar som mål för testosteron reduceras det med ett 5a-reduktas till dihydrotestosteron med större androgen effekt.

- Syntes av kvinnliga könssteroider i äggstockarna

Denna syntes sker cykliskt med de förändringar som sker under den kvinnliga sexuella cykeln. Syntes inträffar i follikeln, som mognar under varje cykel för att frigöra ett ägg och sedan producera motsvarande corpus luteum.

Östrogener syntetiseras i granulära celler i den mogna follikeln. Den mogna follikeln har celler i sin theca som producerar androgener som androstendion och testosteron.

Dessa hormoner diffunderar i angränsande granulosa-celler, som har aromatasenzym som omvandlar dem till östron (El) och 17p-östradiol (E2). Från båda syntetiseras estriol.

Åtgärder av sexsteroider

Androgener och östrogener har som huvudfunktion utvecklingen av manliga och kvinnliga sexuella egenskaper. Androgener har anabola effekter genom att främja syntesen av strukturella proteiner, medan östrogener gynnar ossificeringsprocessen.

Östrogener och progesteron som frisätts under den kvinnliga sexuella cykeln är avsedda att förbereda kvinnans kropp för en eventuell graviditet till följd av befruktningen av det mogna ägget som släpptes under ägglossningen.

Handlingsmekanism

Om du behöver uppdatera ditt minne om hormonernas verkan, rekommenderas att du tittar på följande video innan du läser vidare.

Effekten av steroidhormoner är ganska lik hos alla. När det gäller lipofila föreningar upplöses de utan svårigheter i lipidmembranet och penetrerar cytoplasma i deras målceller, som har specifika cytoplasmatiska receptorer för det hormon som de måste reagera på.

När hormonreceptorkomplexet har bildats, korsar det kärnmembranet och binds i genomet, i form av en transkriptionsfaktor, med ett hormonsvarelement (HRE) eller primär responsgen, som i sin tur istället kan den reglera andra så kallade sekundära svargener.

Slutresultatet är främjandet av transkription och syntesen av messenger-RNA som översätts i ribosomerna i det grova endoplasmatiska retikulumet som i slutändan syntetiserar de proteiner som induceras av hormonet.

Aldosteron som exempel

Aldosteronmolekyl

Verkan av aldosteron utövas huvudsakligen på nivån för den slutliga delen av det distala röret och i uppsamlingskanalerna, där hormonet främjar Na + -reabsorption och K + -sekretion.

I luminalmembranet i de huvudsakliga rörformade cellerna i detta område finns det epiteliala Na + -kanaler och K + -kanaler av typen "ROMK" (Renal Outer Medullary kaliumkanal).

Det basolaterala membranet har Na + / K + ATPas-pumpar som kontinuerligt drar Na + från cellen in i det basolaterala interstitiella utrymmet och introducerar K + i cellen. Denna aktivitet håller den intracellulära koncentrationen av Na + mycket låg och gynnar skapandet av en koncentrationsgradient för denna jon mellan tubulens lumen och cellen.

Denna gradient tillåter Na + att röra sig mot cellen genom epitelkanalen, och eftersom Na + passerar ensam, för varje jon som rör sig, kvarstår en okompenserad negativ laddning som gör att tubulens lumen blir negativ med avseende på interstitium. Det vill säga en transepitelial potentialskillnad skapas med det negativa ljuset.

Denna negativitet av ljuset gynnar utgången från K + som rörde sig genom dess högre koncentration i cellen och ljusets negativitet utsöndras mot tubens lumen för att slutligen utsöndras. Det är denna Na + -reabsorption och K + -sekretionsaktivitet som regleras av verkan av aldosteron.

Aldosteron närvarande i blodet och frisatt från zona glomerularis som svar på verkan av angiotensin II, eller på hyperkalemi, tränger in i huvudcellerna och binder med sin intracytoplasmiska receptor.

Detta komplex når kärnan och främjar transkriptionen av gener vars expression kommer att öka syntesen och aktiviteten för Na + / K + -pumpar, epiteliala Na + -kanaler och ROMK K + -kanaler, liksom andra proteiner. Reaktion som kommer att ha en global effekt på kvarhållandet av Na + i kroppen och ökningen av urinutskillelse av K +.

referenser

1. Ganong WF: The Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25: e upplagan. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, in Textbook of Medical Physiology, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31th ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, i: Physiologie, 6: e upplagan; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H och Strang KT: Reproduktionsfysiologi för kvinnor, i Vander's Human Physiology: The Mechanises of Body Function, 13th ed; EP Widmaier et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2014.