TRISOMI: DOWNS SYNDROM OCH KÖNSKROMOSOMER - BIOLOGI - 2025

En trisomi är ett kromosomalt tillstånd hos individer som bär tre kromosomer istället för det normala paret. Hos diploider är den normala begåvningen två kromosomer från var och en av de kromosomala komplementen som definierar arten.

En förändring i antal i endast en av kromosomerna kallas aneuploidy. Om det omfattade förändringar i det totala antalet kromosomer skulle det vara en verklig ploidy eller eupolidy. Människan har 46 kromosomer i var och en av sina somatiska celler. Om de har en enda trisomi kommer de att ha 47 kromosomer.

Karyotyp som visar en trisomi på kromosom 21. US Department of Energy Human Genome Program. , via Wikimedia Commons.

Trisomier är statistiskt ofta och representerar stora förändringar för bärarorganismen. De kan också förekomma hos människor och är förknippade med komplexa sjukdomar eller syndrom.

Det finns trisomier hos människor som är kända för alla. Den mest besökta, ofta och kända av alla är trisomin i kromosom 21, den vanligaste orsaken till det så kallade Downs syndrom.

Det finns andra trisomier hos människor som representerar en stor fysiologisk kostnad för bäraren. Bland dem har vi trisomin i X-kromosomen, som representerar en enorm utmaning för kvinnan som lider av den.

Alla levande eukaryotiska organismer kan ha en trisomi. I växter är i allmänhet alla förändringar i antalet kromosomer (aneuploidy) mycket mer skadliga än en ökning av antalet kromosomala komplement av arten. Hos andra djur är aneuploidier i allmänhet också orsaken till flera tillstånd.

Kromosom 21 trisomi (Downs syndrom: 47, +21)

Trisomi (komplett) av kromosom 21 hos människor bestämmer närvaron av 47 kromosomer i diploida somatiska celler. Tjugotvå par ger 44 kromosomer, medan trioen på kromosom 21 ger tre till - varav en är övertalig. Med andra ord är det en kromosom som "är för mycket."

Beskrivning och lite historia

Tromomi av kromosom 21 är den vanligaste aneuploidin hos människor. På samma sätt är denna trisomi också den vanligaste orsaken till Downs syndrom. Trots att andra somatiska trisomier är vanligare än de på kromosom 21, tenderar de flesta att vara mer dödliga i embryonstadier.

Det vill säga embryon med trisomier 21 kan födas, medan andra trisomembryon inte kan. Dessutom är överlevnaden efter födseln mycket högre hos barn med trisomi på kromosom 21 på grund av den låga genfrekvensen för denna kromosom.

Med andra ord kommer få gener att ökas i kopietal eftersom kromosom 21 är den minsta autosomen av alla.

Downs syndrom beskrevs först av den engelska läkaren John Langdon Down under perioden 1862 till 1866. Emellertid bildades föreningen av sjukdomen med kromosom 21 ungefär hundra år senare. De franska forskarna Marthe Gautier, Raymond Turpin och Jèrôme Lejeune deltog i dessa studier.

Genetiska orsaker till sjukdomen

Trisomi på kromosom 21 orsakas av förening av två gameter, varav en innehåller mer än en kopia, totalt eller delvis, av kromosom 21. Det finns tre sätt detta kan hända.

I den första, hos en av föräldrarna, leder inte kromosomerna 21 under meios till att gameter har två kromosomer 21 istället för en. Nondisjunction betyder "brist på separation eller segregering." Det är spelet som kan ge upphov till sann trisomi genom att gå med i en annan gamet med en enda kopia av kromosom 21.

En annan mindre vanlig orsak till denna trisomi är vad som kallas en Robertsonian-omlokalisering. I den translokerar den långa armen på kromosom 21 till en annan kromosom (vanligtvis 14). Föreningen av en av dessa gameter med en annan normal kommer att ge upphov till embryon med normala karyotyper.

Det kommer dock att finnas extra kopior av det ärvda materialet från kromosom 21, vilket är tillräcklig orsak till sjukdomen. Syndromet kan också orsakas av andra kromosomavvikelser eller mosaik.

I en mosaik har individen celler med normala karyotyper, alternerande med celler med avvikande karyotyper (trisomiskt för kromosom 21).

Meiotisk nondisjunktion under fenenin gametic meios, eller oogenes. Hämtad från https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Trisomy_due_to_nondisjunction_in_maternal_meiosis_1.png. Via Wikimedia Commons.

Manifestation av sjukdomen

Den underliggande orsaken till Downs syndrom är det ökade uttrycket av vissa enzymer på grund av att det finns tre kopior av generna på kromosom 21, istället för två.

Detta ökade uttryck leder till förändringar i individens normala fysiologi. Några av de påverkade enzymerna inkluderar superoxiddismutas och cystation beta-syntas. Många andra är relaterade till syntesen av DNA, den primära metabolismen och individens kognitiva förmåga.

Sjukdomen manifesterar sig på olika nivåer. En av de viktigaste, och som bestämmer livslängden för de som drabbats av trisomi, är medfödda hjärtfel.

Andra tillstånd som drabbas av sjuka individer inkluderar mag-tarmkanalavvikelser, hematologiska, endokrinologiska sjukdomar, ENT och muskuloskeletala störningar, liksom visuella avvikelser, bland andra.

Neurologiska störningar är också viktiga och inkluderar milda till måttliga inlärningssvårigheter. De flesta vuxna individer med Downs syndrom utvecklar Alzheimers sjukdom.

Diagnos och studier i andra levande system

Den prenatala diagnosen av Down kan utföras på flera sätt. Detta inkluderar ultraljud, liksom provtagning av kororisk villus och amniocentes. Båda kan användas för kromosomräkningar, men de utgör vissa risker.

Andra mer moderna analyser inkluderar FISH kromosomanalys, andra immunohistologiska tekniker och genetiska polymorfismtester baserade på DNA-amplifiering genom PCR.

Studien av trisomi av kromosom 21 i gnagarsystem har gjort det möjligt för oss att analysera syndromet utan att experimentera med människor. På detta sätt har genotyp / fenotyprelationer analyserats säkert och pålitligt.

På samma sätt har det varit möjligt att fortsätta testa strategier och terapeutiska medel som sedan kan användas hos människor. Den mest framgångsrika gnagarmodellen för dessa studier har visat sig vara musen.

Trisomier av könskromosomerna hos människor

Generellt sett har aneuploidier av könskromosomerna färre medicinska konsekvenser än autosomernas hos människor. Honorna på den mänskliga arten är XX och hanarna XY.

De vanligaste sexuella trisomierna hos människor är XXX, XXY och XYY. Uppenbarligen kan det inte finnas YY-individer, mycket mindre YYY. XXX individer är morfologiskt kvinnliga, medan XXY och XYY är manliga.

Triple X-syndrom (47, XXX)

XXX individer hos människor är kvinnor med en extra X-kromosom. Fenotypen förknippad med tillståndet varierar med ålder, men vanligtvis är vuxna individer en normal fenotyp.

Statistiskt sett är en av tusen kvinnor XXX. Ett vanligt fenotypiskt drag hos XXX kvinnor är för tidig tillväxt och utveckling, och ovanligt långa undre ben.

På andra nivåer har XXX kvinnor ofta hörsel- eller språkutvecklingsstörningar. I slutet av tonåren övervinner de vanligtvis problem i samband med deras sociala anpassning och deras livskvalitet förbättras. Men psykiatriska störningar hos XXX kvinnor är mer frekventa än hos XX kvinnor.

Hos kvinnor inaktiveras en av X-kromosomerna under individens normala utveckling. Två av dem tros vara inaktiverade hos XXX kvinnor. Det antas emellertid att de flesta konsekvenserna härrörande från trisomi beror på genetiska obalanser.

Detta innebär att sådan inaktivering inte är effektiv eller tillräcklig för att undvika skillnader i uttryck för vissa (eller alla) gener. Detta är en av de mest studerade aspekterna av sjukdomen ur en molekylär synvinkel.

Liksom i fallet med andra trisomier, stöds fortfarande den tresomiska trisomin för tre gånger av karyotypstudien.

Kleinefelter syndrom (47, XXY)

Dessa individer sägs vara män av arten med en extra X-kromosom. Tecken på aneuploidi varierar med individens ålder, och vanligtvis diagnostiseras tillstånd först när de är vuxna.

Detta innebär att denna sexuella aneuploidi inte ger upphov till lika stora effekter som de som orsakas av trisomier i autosomala kromosomer.

XXY vuxna män producerar liten eller ingen spermier, har testiklar och en liten penis, samt minskad libido. De är högre än genomsnittet, men har också mindre ansikts- och kroppshår.

De kan ha förstorade bröst (gynekomasti), minskad muskelmassa och svaga ben. Administrering av testosteron är vanligtvis användbart vid behandlingen av vissa endokrinologiska aspekter relaterade till tillståndet.

XYY-syndrom (47, XYY)

Detta syndrom upplevs av män av den mänskliga arten (XY) som har en Y-kromosom ytterligare. Konsekvenserna av närvaron av en extra Y-kromosom är inte så dramatiska som de som ses i andra trisomier.

XYY individer är fenotypiskt manliga, regelbundet långa och med något långsträckta lemmar. De producerar normala mängder testosteron och har inga särskilda beteendeproblem eller inlärningsproblem som tidigare trott.

Många XYY-individer är inte medvetna om deras kromosomala status. De är fenotypiskt normala och också bördiga.

Trisomier i andra organismer

Effekten av aneuploidier i växter har analyserats och jämförts med effekten av euploidiförändringen. I allmänhet är förändringar i antal i en eller några kromosomer mer skadliga för individens normala funktion än förändringar i kompletta uppsättningar av kromosomer.

Liksom i de fall som beskrivs verkar obalanser i uttrycket bero på skillnadernas skadliga effekter.

referenser

1. Herault, Y., Delabar, JM, Fisher, EMC, Tybulewicz, VLJ, Yu, E., Brault, V. (2017) Gnagermodeller i Downs syndromforskning: effekt och framtid. The Company of Biologists, 10: 1165-1186. doi: 10.1242 / dmm.029728
2. khtar, F., Bokhari, SRA 2018. Downs syndrom (Trisomy 21). I: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 jan. Tillgängligt från: ncbi.nlm.nih.gov
3. Otter, M., Schrander-Stumpel, CT, Curfs, LM (2010) Triple X-syndrom: en genomgång av litteraturen. European Journal of Human Genetics, 18: 265-271.
4. Papavassiliou, P., Charalsawadi, C., Rafferty, K., Jackson-Cook, C. (2014) Mosaicism for trisomy 21: a review. American Journsl of Medical Genetica Del A, 167A: 26–39.
5. Santorum, M., Wright, D., Syngelaki, A., Karagioti, N., Nicolaides, KH (2017) Noggrannhet i kombinationstest av första trimestern i screening för trisomierna 21, 18 och 13. Ultraljud i obstetrik & gynekologi, 49 : 714-720.
6. Tartaglia, NR, Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., Wilson, L. (2010) En recension av trisomi X (47, XXX). Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, ojrd.com