Beta-amyloid (AB) eller beta-amyloidpeptid (ABP) är namnet som ges till peptider av 39-43 aminosyror och mellan 4-6 kDa i molekylvikt som är produkten av metabolismen av amyloid-prekursorprotein (APP) vid bearbetning via den amyloidogena vägen.
Termen amyloid (stärkelsesliknande) hänvisar till det faktum att avsättningarna av detta protein liknar stärkelsegranulerna som först sett i reservväxtvävnader. Idag är termen förknippad med peptider och proteiner som använder en viss fibermorfologi i nervsystemet.
Struktur av beta-amyloidpeptid (eget arbete, via Wikimedia Commons)
ABP motsvarar det transmembrane C-terminala segmentet av APP-proteinet. Genen som kodar för APP är lokaliserad på kromosom 21 och genomgår alternativ skarvning vilket resulterar i olika isoformer av proteinet.
De olika varianterna eller isoformerna uttrycks i hela kroppen. Den dominerande hjärnisoformen är en som saknar det serinproteashämmande domänet.
Små mängder ABP spelar en viktig roll i neuronal utveckling och i reglering av kolinerg transmission, vilket är viktigt i centrala nervsystemet. Dess överflöd beror på en balans mellan dess syntes och nedbrytning, som kontrolleras enzymatiskt.
En viktig del av de patofysiologiska markörerna av medfödd och sen Alzheimers sjukdom är relaterade till ABP, speciellt med bildandet av senila plack på grund av deras överdrivna deponering i neuronala celler, bildandet av fibrillärfiltringar eller -filtringar och synaptisk degeneration.
Ursprung
ABP härstammar från den enzymatiska klyvningen av APP-prekursorproteinet, som uttrycks i höga nivåer i hjärnan och metaboliseras snabbt på ett komplext sätt.
Detta protein tillhör familjen av typ 1 transmembrane glycoproteins och dess funktion verkar vara att fungera som en vesikulär receptor för motorproteinet Kinesin I. Det är också involverat i reglering av synapse, neuronal transport och cellulär export av järnjoner.
APP-proteinet syntetiseras i endoplasmatisk retikulum, det glykosyleras och skickas till Golgi-komplexet för dess efterföljande förpackning i transportvesiklar som levererar det till plasmamembranet.
Den har ett enda transmembrandomän, en lång N-terminal ände och en liten intracellulär C-terminal del. Det behandlas enzymatiskt på två olika sätt: den icke-amyloidogena vägen och den amyloidogena vägen.
I den icke-amyloidogena vägen klyvs APP-proteinet av membran a- och y-sekretaser, som skär ett lösligt segment och transmembranfragmentet, vilket frisätter den C-terminala delen som troligen bryts ned i lysosomer. Det sägs vara icke-amyloidogent eftersom ingen av delarna ger upphov till den fullständiga ABP-peptiden.
Den amyloidogena vägen involverar däremot också den sekventiella verkan av BACE1 p-sekretas och y-sekretaskomplexet, som också är integrerade membranproteiner.
Den a-sekretasinducerade klyvningen frigör ett proteinfragment känt som sAPPa från cellytan, vilket lämnar ett segment på mindre än 100 aminosyror från C-terminalen insatt i membranet.
Denna membrandel skärs av P-sekretas, vars produkt kan behandlas flera gånger med y-sekretaskomplexet, vilket ger upphov till fragment med olika längder (från 43 till 51 aminosyror).
De olika peptiderna har olika funktioner: vissa kan omlokaliseras till kärnan och utöva en roll som genetisk reglering; andra verkar vara involverade i transporten av kolesterol genom membranet, medan andra deltar i bildandet av plack eller klumpar, toxiska för neuronal aktivitet.
Strukturera
Den primära aminosyrasekvensen för AB-peptiden upptäcktes 1984 genom att studera komponenterna i amyloidplack från patienter med Alzheimers sjukdom.
Eftersom y-sekretaskomplexet kan göra promiskösa snitt i segmenten som frisätts av p-sekretas finns det en mängd olika ABP-molekyler. Eftersom deras struktur inte kan kristalliseras med vanliga metoder, tros de tillhöra klassen inre strukturerade proteiner.
Modeller härledda från studier med användning av kärnmagnetisk resonans (NMR) har visat att många av AB-peptiderna har en sekundär struktur i form av en a-spiral som kan utvecklas till mer kompakta former beroende på miljön där den finns.
Eftersom cirka 25% av ytan på dessa molekyler har en stark hydrofob karaktär är det vanligt att observera halvstabila spolar som leder till p-vikta konformationer, som spelar en grundläggande roll i aggregeringstillståndet för sådana peptider.
Giftighet
De neurotoxiska effekterna av dessa proteiner är associerade med både lösliga former och olösliga aggregat. Oligomerisering sker intracellulärt och större konglomerat är de viktigaste elementen i bildandet av senila plack och neurofibrillära trasslar, viktiga markörer för neuropatologier såsom Alzheimers sjukdom.
Uppbyggnad av ABP-fibrer (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutationer i APP-generna såväl som i generna som kodar sekretaserna involverade i dess bearbetning kan orsaka massiva avsättningar av AB-peptiden som ger upphov till olika amyloidopatier, inklusive holländsk amyloidopati.
ABP: s deltagande i frisläppandet av mediatorer av det inflammatoriska svaret och av fria radikaler som har skadliga effekter på det centrala nervsystemet genom att utlösa kaskaderna av celldöd har framhävts. Det orsakar också neuronal överväxt, inducerar oxidativ stress och främjar gliacellaktivering.
Vissa former av peptid AB orsakar bildning av salpetersyra och den överdrivna tillströmningen av kalciumjoner till celler genom att öka uttrycket av ryanodinreceptorer i neuroner, som slutligen slutar med celldöd.
Dess ansamling i de cerebrala blodkärlen kallas cerebro-amyloid angiopati och kännetecknas av att orsaka vasokonstriktion och förlust av vaskulär ton.
I höga koncentrationer, förutom dess neurotoxicitet, försvagas således ackumuleringen av ABP blodflödet i hjärnstrukturen och påskyndar neuronfel.
Eftersom ABP-prekursorproteinet är kodat på kromosom 21, är det mer troligt att patienter med Downs syndrom (som har en trisomi på denna kromosom), om de når avancerade åldrar, lider av AB-peptidrelaterade sjukdomar.
referenser
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturella skillnader mellan amyloida beta-oligomerer. Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidativ stress och amyloid beta-peptid vid Alzheimers sjukdom. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi och strukturbaserad terapeutisk utveckling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Den cellulära patologin associerad med B-amyloidavlagringar hos icke-dementa åldrade individer Neuropatologi tillämpad neurobiologi, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE och amyloid-beta-peptidneurotoxicitet vid Alzheimers sjukdom. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). The Amyloid Beta Peptide: En kemists perspektivroll i Alzheimers och fibrillisering. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sjukdom: Amyloid-kaskadhypotesen. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Betapeptid, TAU-protein och Alzheimers sjukdom. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En avgörande faktor för Alzheimers sjukdom. Medicinska principer och praxis, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Rensa hjärnans Amyloid spindelnät. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Beta-amyloidfunktion vid kolesteroltransport: ett led till neurotoxicitet. FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.