CALMODULIN: STRUKTUR, FUNKTIONER OCH VERKNINGSMEKANISM - BIOLOGI - 2025

Calmodulin är en term som betyder "kalciummodulerat protein" och avser ett litet intracellulärt protein som har egenskapen att binda till kalciumjonen (Ca ++) och förmedla många av dess intracellulära verkningar. Ordet har sitt ursprung från kombinationen av de engelska orden 'kalcium', 'modulerat' och 'protein', som, när de sätts ihop, härrör från CAL cium MODUL ated prote IN .

Bland mineralelementen som blir en del av sammansättningen av djurorganismer är kalcium, följt av fosfor, den överlägset mest förekommande, eftersom ben bildas av avsättningen i sin matris av stora mängder mineralsalter bildad av denna jon.

Schema över kalmodulin och dess kalciumbindande platser (Källa: PDB via Wikimedia Commons)

Naturligtvis är dessa mineralsalter av kalcium väsentliga för sammansättningen och konformationen av skelettet hos ryggradsdjur, men det är den joniserade formen av kalcium (Ca ++) i lösning i kroppsvätskor som får en relevant fysiologisk betydelse för djurens liv. organismer.

Denna katjon, med två överskott av positiva elektriska laddningar i sin struktur, kan fungera som en nuvarande transportör genom att röra sig genom cellmembranet och modifiera dess elektriska potential i många av de exciterbara cellerna i kroppen, främst i hjärtmuskeln.

Men av större fysiologisk relevans är det faktum att många cellulära regulatoriska reaktioner utlösta av yttre stimuli, såsom neurotransmittorer, hormoner eller andra fysiska eller biokemiska faktorer, är arter av metaboliska kaskader där flera proteiner sekventiellt deltar, varav några är enzymer som kräver kalcium för att aktivera eller inaktivera dem.

Det sägs då i dessa fall att kalcium fungerar som en andra budbärare i en metabolisk kaskad avsedd att ha ett slutligt resultat som skulle bli som det cellulära svaret som är nödvändigt för att tillgodose ett behov som upptäcks på en annan nivå som skiljer sig från själva cellen, och att det kräver hennes specifika svar.

Kalcium kan verka direkt på sitt biokemiska mål för att påverka sin aktivitet, men det kräver ofta deltagande av ett protein som det måste binda för att utöva sin effekt på proteinet / proteinerna som ska modifieras. Calmodulin är ett av dessa medlarproteiner.

Strukturera

Calmodulin, som är mycket allestädes närvarande, eftersom det uttrycks i nästan alla celltyper i eukaryota organismer, är ett litet surt protein med en molekylvikt av cirka 17 kDa, vars struktur är mycket bevarad bland arter.

Det är ett monomeriskt protein, det vill säga, det består av en enda polypeptidkedja, som vid dess terminaländar har formen av kulaformade domäner förenade av en alfa-spiral. Varje kugelfält har två motiv kända som EF-hand (EF-hand) som är typiska för kalciumbindande proteiner.

Calmodulin bundet till fyra kalciumjoner (Källa: Webridge via Wikimedia Commons)

Dessa "EF-hand" topologiska motiv representerar ett slags supersekundära strukturer; De är länkade till varandra, i varje kula-domän, genom ett område med stor flexibilitet och i var och en av dem finns ett bindningsställe för Ca ++, vilket ger totalt 4 platser för varje kalmodulinmolekyl.

Bindningen av positivt laddade kalciumjoner möjliggörs genom närvaron av aminosyrarester med negativt laddade sidokedjor på kalciumbindningsställena för kalmodulin. Dessa rester är tre aspartater och ett glutamat.

Funktioner av calmodulin

Alla de hittills kända funktionerna för kalmodulin är inramade inom en grupp åtgärder som främjas av ökningarna i cytosoliskt kalcium som produceras genom dess inträde från det extracellulära utrymmet eller dess utgång från intracellulära avlagringar: mitokondrier och endoplasmatisk retikulum.

Många av verkningarna av kalcium utförs av denna jon som verkar direkt på dess målproteiner, som kan vara av olika typer och funktioner. Vissa av dessa proteiner kan inte påverkas direkt, men kräver kalcium för att binda till kalmodulin och det är detta komplex som verkar på proteinet som påverkas av jonen.

Dessa målproteiner sägs vara kalcium-kalmodulinberoende och inkluderar dussintals enzymer, såsom proteinkinaser, proteinfosfataser, nukleotidcyklaser och fosfodiesteraser; alla inblandade i ett stort antal fysiologiska funktioner som inkluderar:

- Metabolismen

- Transport av partiklar

- Visceral rörlighet

- Utsöndring av ämnen

- Befruktning av ägglossningarna

- Genetiskt uttryck

- Cellproliferation

- Cellens strukturella integritet

- Intercellulär kommunikation etc.

Bland de kalmodulinberoende proteinkinaser nämns följande: myosin-lätta kedjekinas (MLCK), fosforylasinkas och Ca ++ / calmodulin-kinaser I, II och III.

Således kodas informationen som kodas av kalciumsignaler (ökning eller minskning av dess intracellulära koncentration) av denna och andra kalciumbindande proteiner, som omvandlar signalerna till biokemiska förändringar; med andra ord, kalmodulin är ett mellanprodukt i kalciumberoende signalprocesser.

Handlingsmekanism

Calmodulin är ett mycket mångsidigt protein, eftersom dess "mål" -proteiner är avsevärt olika i form, sekvens, storlek och funktion. Eftersom det är ett protein som fungerar som en "sensor" för kalciumjoner beror dess verkningsmekanism på de förändringar som induceras i dess struktur och / eller konformation när den binder till fyra av dessa joner.

Dess verkningsmekanismer kan exemplifieras genom att kortfattat granska dess deltagande i ett par fysiologiska processer såsom sammandragning av glattmuskel i visceral och anpassning till lukt som hårcellerna i luktslemhinnan i näsan drabbats av.

Calmodulin och smidig muskelkontraktion

Struktur av myosin 1A och korsbryggor av calmodulin i aktinbuntarna av mikrovilli. Källa: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Skelett- och hjärtmuskelkontraktion utlöses när ökningen i cytosolisk Ca ++ når nivåer över 10-6 mol / l och denna jon binder till troponin C, som genomgår allosteriska förändringar som påverkar tropomyosin. I sin tur rör sig tropomyosin och utsätter sina myosinbindande platser i aktin, vilket får den kontraktila processen att brinna.

Troponin C existerar inte i glattmuskel, och ökningen av Ca ++ över den angivna nivån främjar dess bindning med calmodulin. Ca-calmodulin-komplexet aktiverar myosin lätt kedjekinas (MLCK), som i sin tur fosforylerar denna lätta kedja, aktiverar myosin och utlöser den kontraktila processen.

Ökningen av Ca ++ sker genom dess inträde från utsidan eller genom dess utträde från sarkoplasmatisk retikulum genom inverkan av inositoltrifosfat (IP3) frisatt av fosfolipas C i kaskaden aktiverad av receptorer kopplade till Gq-protein. Avkoppling inträffar när Ca ++, genom transport av handlingar, avlägsnas från cytosolen och återgår till dess ursprungsplatser.

En viktig skillnad mellan båda typerna av sammandragning är att Ca ++ i strierade muskler (hjärta och skelett) inducerar allosteriska förändringar genom att binda till dess protein, troponin, medan förändringar som produceras av Ca-calmodulin i släta muskler är kovalenta och antyder fosforylering av myosin.

Därför, när verkan av Ca ++ har avslutats, krävs därför deltagande av ett annat enzym för att avlägsna fosfatet tillsatt av kinaset. Detta nya enzym är myosin-lätta kedjefosfatas (MLCP) vars aktivitet inte är beroende av kalmodulin, men regleras av andra vägar.

I verkligheten upphör inte den kontraktila processen med glatt muskel helt, men graden av sammandragning förblir på en mellanliggande nivå som ett resultat av balansen mellan verkan av båda enzymerna, MLCK kontrollerad av Ca ++ och calmodulin och MLCP utsatt till andra reglerande kontroller.

Anpassning i luktgivare

Den luktande känslan utlöses när luktreceptorer som är belägna i cilia av celler placerade på ytan av luktslemhinnan aktiveras.

Dessa receptorer är kopplade till ett heterotrimeriskt G-protein känt som "Golf" (luktande G-protein), som har tre underenheter: "αolf", "ß" och "y".

När luktreceptorer aktiveras som svar på en lukt dissocieras underenheterna för detta protein och "aolf" -enheten aktiverar enzymet adenylcyklas, vilket producerar cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP).

CAMP aktiverar CNG-liknande kanaler (aktiverade av cykliska nukleotider) för kalcium och natrium. Dessa joner kommer in i cellen, depolariserar den och orsakar initiering av handlingspotentialer vars frekvens bestämmer luktens intensitet.

Kalciumet som kommer in, som tenderar att depolarisera cellen, har en antagonistisk effekt av negativ återkoppling, något senare, genom att binda till calmodulin och mellan att både stänga kanalen och eliminera den depolariserande stimulansen, även om den luktiga stimulansen kvarstår . Detta kallas sensormatchning.

Calmodulin i växter

Växter svarar också på skillnader i den intracellulära koncentrationen av kalciumjoner med hjälp av kalmodulinproteinet. I dessa organismer delar kalmoduliner många strukturella och funktionella egenskaper med sina djur- och jäst motsvarigheter, även om de skiljer sig åt i vissa funktionella aspekter.

Exempelvis binder kalmodulin i växter till korta peptidsekvenser i sina målproteiner, vilket inducerar strukturella förändringar som förändrar deras aktiviteter som svar på inre variationer i kalcium.

I vilken utsträckning calmodulin kontrollerar processer som är analoga med de som förekommer i djur i växter är det fortfarande en diskussion i dag.

referenser

1. Brenner B: Musculatur, i: Physiologie, 6: e upplagan; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Cellular & Molecular Basis of Medical Physiology, i: Review of Medical Physiology, 25th ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Introduktion till endokrinologi, i: Textbook of Medical Physiology, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, In: Physiologie, 4: e upplagan; P Deetjen et al (eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, i: Physiologie, 6: e upplagan; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Calmodulin- och kalmodulinbindande proteiner i växter. Årlig granskning av växtbiologi, 49 (1), 697-725.