KOLECYSTOKININ: EGENSKAPER, STRUKTUR, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den kolecystokinin (CCK) är ett djur hormon involverat i regleringen av gastrointestinal fysiologi. Det fungerar som en hämmare av matintaget och "tömning av magen", det stimulerar också utsöndringen av bukspottkörtelenszymer och sammandragningen av gallblåsan.

Det beskrevs först 1928 i tarmutsöndringar hos katter och hundar. Det var emellertid först 1962 att det isolerades och kännetecknades från svinetarmar, vilket bestämde att det är en peptid som kan inducera sammandragningen av gallblåsan och utsöndring av bukspottkörtelenszymer.

Kolecystokinin. Bild via: https://conbetodefinicion.de

Efter upptäckten blev kolecystokinin, tillsammans med gastrin och sekretin, en del av den hormonella trio som deltar i de olika gastrointestinala funktionerna, även om den också fungerar som en tillväxtfaktor, neurotransmitter, spermafruktbarhet, etc.

Liksom gastrin tillhör detta hormon familjen av neuroendokrina peptider, kännetecknad av identiteten på den C-terminala änden, där alla dess biologiska egenskaper och effekter finns.

Kolecystokinin produceras rikligt av endokrina celler i slemhinnan i tolvfingertarmen och jejunum (områden i tunntarmen) hos många däggdjur, såväl som av många enteriska nerver (de som är förknippade med matsmältningssystemet) och nervcentralerna i centrala nervsystemet och kringutrustning.

Liksom många andra hormoner är kolecystokinin implicerat vid olika komplexa patologiska tillstånd, särskilt med tumörer i cancer.

Egenskaper och struktur

Moget kolecystokinin är en peptid som kan ha varierande längder som beror på enzymatisk bearbetning av dess prekursorform, som medieras av specifika proteaser. De mest kända formerna av hormonet är CCK-33, CCK-58, CCK-39 och CCK-8.

Dessa peptider genomgår efterföljande post-translationella modifieringar som har att göra med tillsatsen av sulfater till tyrosinrester, amideringen av C-terminala fenylalaniner och selektivt avlägsnande av vissa speciella aminosyrarester vid båda ändarna av peptiden.

Ett sådant peptidhormon tillhör familjen regulatoriska peptider som har en mycket konserverad C-terminal sekvens. Den innehåller dess aktiva plats och dess aktivitet beror vanligtvis på närvaron av svavelrester.

Ett nära besläktat peptidhormon, gastrin, tillhör också denna familj av peptider, liksom andra peptider som finns i grodor och protokordater.

I litteraturen beskrivs kolecystokinin som en gallblåsans sammandragningspeptid och kännetecknas av den C-terminala sekvensen bestående av 7 aminosyror, nämligen: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, där X, hos däggdjur, alltid är en glycinrest (Gly).

Produktion

Kolecystokinin syntetiseras och frisätts i flera molekylära isoformer, men bara en mRNA-molekyl har hittats, så man tror att den går igenom olika posttranskriptionsbearbetningar.

Denna budbärare har hittats i lika stora andelar både i hjärnan och i tarmslemhinnan, vilket innebär att dess funktioner i nervsystemet är lika viktiga som i matsmältningssystemet, även om de i det första ännu inte är helt förståda.

Hos människor finns den kodande genen för denna peptid på kromosom 3. Den består av fem exoner och det finns flera reglerande element bland dess första 100 bp.

Dessa inkluderar ett E-box-element (för bindning av transkriptionsfaktorer), en region rik på GC-upprepningar och ett cAMP-svarelement.

Budbärar-RNA som transkriberas från denna gen är cirka 1 511 bp och koder för en prekursorpeptid av 115 aminosyrarester kända som pre-pro-CCK .

Den första delen av pre-pro-CCK-molekylen består av en signalpeptid och den andra delen motsvarar en distanspeptid, vars sekvens varierar mycket mellan arter.

De bioaktiva peptiderna av kolecystokinin härrör från den sista delen av 58 aminosyrarester, vilket är mycket bevarat mellan olika arter.

Bearbetningen av prekursormolekyler är cellspecifik. Detta betyder att, beroende på vävnaden där CCK-genen uttrycks, finns blandningar av CCK-peptider med olika längder och post-translationella modifieringar.

Sådan bearbetning sker normalt på platser med sulfuriserade monobasiska rester, som är avgörande för bindning med sina specifika receptorer, särskilt med den så kallade CCK1, som finns i den mesenteriska plexus, i den främre hypofysen och i vissa delar av hjärnan.

Var produceras prekursorpeptiden?

I-cellerna i tunntarmen är ansvariga för utsöndring av kolecystokinin i detta fack, genom deras apikala membran, som är i direkt kontakt med tarmslemhinnan och genom specifika sekretoriska "granuler".

I nervsystemet produceras kolecystokinin av vissa medullära binjurceller och av vissa hypofyseceller.

Hjärnan är det organ som producerar mest kolecystokinin i kroppen hos ett däggdjur och nervcellerna som producerar det är rikligare än de som producerar någon annan neuropeptid.

Det finns också många kolecystokininproducerande nerver i tjocktarmen, främst i det cirkulära muskelskiktet, så det säkerställs att detta hormon också har effekter på excitationen av de glatta musklerna i tjocktarmen.

Produktionstimulering

Frisättningen av kolecystokinin kan stimuleras bland annat genom närvaron av fettsyror och proteiner i tunntarmen, specifikt av långkedjiga fettsyror och aromatiska L-aminosyror.

Handlingsmekanism

Effekterna av kolecystokininpeptider är relaterade till deras interaktion med två specifika receptorer: CCK-A (" en limenticio" -receptor ) och CCK-B ("hjärn" -receptor, från engelska " B rain").

CCK-A-receptorn är den som deltar i sammandragningen av gallblåsan, i avslappningen av sfinktern från Oddi, i tillväxten av bukspottkörteln och stimuleringen av utsöndring av matsmältningsenzymer, i förseningen av magtömning och i hämningen av magsyrasekretion.

Kolecystokininpeptider med sulfat- och amidgrupper känns igen av CCK-A-receptorer och binder till dem med hög affinitet. CCK-B-receptorer är mindre effektiva i att svara och binder inte med så mycket affinitet till svavelpeptider.

Kolecystokinin frisätts från tarmen efter matintag och aktiverar receptorer (CCK 1) i vagusnerven som överför känslan av "fullhet" eller "mättnad" till hjärnan, som är ansvarig för att avsluta beteendet hos matning.

Både kolecystokinin och gastrin (ett annat relaterat hormon) kan frisättas i blodomloppet eller i tarmlumen, och utövar paracrin, autokrin och exokrin funktioner inte bara i nervsystemet utan också i matsmältningssystemet direkt.

Föreningen med dessa receptorer utlöser den hormonella responskaskaden som främst har att göra med hydrolys av fosfatidylinositolmolekyler.

Funktioner

Vid matsmältning

Som redan nämnts beskrivs kolecystokinin initialt som ett hormon vars huvudfunktioner var relaterade till matsmältningssystemets fysiologi.

Även om det idag är känt att delta i många andra processer i utvecklingen och fysiologin hos djur, är en av dess huvudfunktioner stimulering av sammandragningen (minskning i volym) i gallblåsan.

Dess exokrina funktioner inkluderar också stimulering av utsöndring av matsmältningsenoméer i bukspottkörteln, varför det indirekt är involverat i matsmältningen och absorptionen av mat (näring), särskilt hos däggdjur.

Detta lilla peptidhormon deltar också i hämningen av magtömning genom att förmedla sammandragning av den pyloriska sfinktern och avspänning av den proximala magen genom vagusnerven, vilket har demonstrerats experimentellt hos råttor, människor och icke-hominida primater.

Beroende på vilken art däggdjur som beaktas har kolecystokinin hämmande eller stimulerande effekter för utsöndring av magsyror, vilket bidrar positivt eller negativt till andra relaterade hormoner såsom gastrin.

Andra funktioner

Utöver dess gastrointestinala funktioner deltar kolecystokinin i nervsystemet genom att öka eller förbättra de hämmande effekterna av dopamin, en neurotransmitter i centrala nervsystemet.

På samma sätt ökar kolecystokinin andning och blodtryck i gnagarnas kardiovaskulära system.

Administrerat exogent i försöksdjur inducerar detta peptidhormon ett hypotermiskt tillstånd genom att öka verkan av neuroner som reagerar på höga temperaturer och hämmar neuroner som svarar på förkylning.

Andra funktioner har att göra med frisättningen av olika neurotransmittorer, reglering av tillväxten av bukspottkörteln, induktion av tillväxten av karcinom, mognad av spermier i testiklarna, bland andra.

Relaterade sjukdomar

Olika författare har bestämt närvaron av variabla mängder kolecystokinin i olika endokrina tumörer, särskilt i hypofystumörer, i sköldkörtelcancer, i bukspottkörteltumörer och i Ewings sarkom.

Höga koncentrationer av detta hormon i vissa tumörer producerar det som har kallats "CCKomas" -syndrom, initialt beskrivet i djur och senare bekräftat hos människor.

Bukspottkörtelcancer och pankreatit är också relaterade till kolecystokinin, eftersom detta är involverat i dess normala tillväxt och i en del av den exokrina stimuleringen för utsöndring av matsmältningsenzymer.

Det har fastställts att rollen av kolecystokinin under dessa patologiska tillstånd har att göra med överuttrycket av dess receptorer (CCK-A och CCK-B), vilket gör att detta hormon kan utöva sin funktion även när det är överuttryckt av celler tumör.

referenser

1. Crawley, JN, & Corwin, RL (1994). Biologiska verkningar av kolecystokinin. Peptider, 15 (4), 731–755.
2. Dockray, GJ (2012). Kolecystokinin. Aktuellt yttrande inom endokrinologi, diabetes och fetma, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., & Zabielski, R. (2006). Gastrin, kolecystokinin och mag-tarmkanalen fungerar hos däggdjur. Nutrition Research Reviews, 19 (2), 254–283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze, & Thomas VO Hansen. (2007). Biologin för kolecystokinin och gastrinpeptider. Aktuella ämnen i medicinalkemi, 7 (12), 1154–1165.
5. Keller, J. (2015). Gastrointestinal matsmältning och absorption. In Essentials of Medical Biochemistry (2: a upplagan, s. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Kolecystokinin-Från lokalt tarmhormon till allestädes närvarande budbärare. Frontiers in Endocrinology, 8, 1–8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U., & Bardram, L. (2016). Avtäckande och karaktärisering av ett CCKoma-syndrom hos patienter med entero-buk-neuroendokrin tumör. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172–1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Kolecystokinin. I Handbook of Hormones (s. 177–178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP, & Solomon, TE (2014). Kolecystokinin och bukspottkörtelcancer: kycklingen eller ägget? American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 306 (2), 1–46.