SFINGOLIPIDER: EGENSKAPER, FUNKTIONER, GRUPPER, SYNTES - BIOLOGI - 2025

De sfingolipider är en av de tre stora familjer av lipider i biologiska membran. Liksom glycerofosfolipider och steroler är de amfipatiska molekyler med ett hydrofilt polärt område och ett hydrofobt apolärt område.

De beskrevs först 1884 av Johann LW Thudichum, som beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider och cerebrosulfatid) som tillhör de tre olika klasser som är kända: fosfosfingolipider, neutrala och sura glykosfingolipider.

Alejandro Porto, via Wikimedia Commons

Till skillnad från glycerofosfolipider är sfingolipider inte byggda på en glycerol 3-fosfatmolekyl som huvudskelettet, utan är föreningar härrörande från sfingosin, en aminoalkohol med en lång kolvätekedja kopplad med en amidbindning.

När det gäller komplexitet och mångfald är minst 5 olika typer av baser kända för sfingolipider hos däggdjur. Dessa baser kan förenas med mer än 20 olika typer av fettsyror, med varierande längder och grader av mättnad, utöver de många variationerna i de polära grupperna som kan uppstå.

Biologiska membran har cirka 20% sfingolipider. Dessa har olika och viktiga funktioner i celler, från strukturell till signaltransduktion och kontroll av olika cellulära kommunikationsprocesser.

Distributionen av dessa molekyler varierar beroende på funktionen hos organellen där de finns, men normalt är koncentrationen av sfingolipider mycket högre i det yttre monoskiktet i plasmamembranet än i det inre monoskiktet och andra avdelningar.

Hos människor finns det minst 60 arter av sfingolipider. Många av dem är viktiga komponenter i nervcellernas membran, medan andra spelar viktiga strukturella roller eller deltar i signaltransduktion, igenkänning, celldifferentiering, patogenes, programmerad celldöd, bland andra.

E struktura

Allmän struktur för sfingolipider. LHcheM, från Wikimedia Commons

Alla sfingolipider härrör från en L-serin, som kondenseras med en långkedjig fettsyra för att bilda sfingoidbasen, även känd som den långkedjiga basen (LCB).

De vanligaste baserna är sfinganin och sfingosin, som skiljer sig från varandra endast i närvaro av en trans-dubbelbindning mellan kol 4 och 5 av sfingosinfettsyran.

Kolerna 1, 2 och 3 av sfingosin är strukturellt analoga med glycerolföreningarna av glycerofosfolipider. När en fettsyra är bunden till kol 2 av sfingosin genom amidbindningar, produceras en ceramid, som är en molekyl som mycket liknar diacylglycerol och representerar den enklaste sfingolipiden.

De långkedjiga fettsyrorna som utgör de hydrofoba områdena hos dessa lipider kan vara mycket olika. Längderna varierar från 14 till 22 kolatomer som kan ha olika grader av mättnad, vanligtvis mellan kol 4 och 5.

I position 4 eller 6 kan de ha hydroxylgrupper och dubbelbindningar i andra positioner eller till och med grenar såsom metylgrupper.

egenskaper

Fettsyrakedjorna som är bundna med amidbindningar till ceramider är vanligtvis mättade och tenderar att vara längre än de som finns i glycerofosfolipider, vilket verkar vara avgörande för deras biologiska aktivitet.

Ett utmärkande kännetecken för sfingolipidskelettet är att de kan ha en nettopositiv laddning vid neutralt pH, sällsynt bland lipidmolekyler.

Emellertid är pKa för aminogruppen låg jämfört med en enkel amin, mellan 7 och 8, så att en del av molekylen inte laddas vid fysiologiskt pH, vilket kan förklara den "fria" rörelsen mellan dessa dubbelskikt.

Den traditionella klassificeringen av sfingolipider härrör från de multipla modifieringarna som ceramidmolekylen kan genomgå, särskilt när det gäller substitutioner av polära huvudgrupper.

Funktioner

Sfingolipider är viktiga i djur, växter och svampar såväl som i vissa prokaryota organismer och virus.

-Strukturella funktioner

Sfingolipider modulerar de fysikaliska egenskaperna hos membran, inklusive deras fluiditet, tjocklek och krökning. Modulering av dessa egenskaper ger dem också direkt inflytande på den rumsliga organisationen av membranproteiner.

I lipid "flottar"

I biologiska membran kan dynamiska mikrodomäner med mindre fluiditet upptäckas, bestående av kolesterol och sfingolipidmolekyler som kallas lipidflekter.

Dessa strukturer förekommer naturligt och är nära besläktade med integrerade proteiner, cellyteceptorer och signalproteiner, transportörer och andra proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) -ankare.

-Signage-funktioner

De har funktioner som signalmolekyler som fungerar som andra budbärare eller som utsöndrade ligander för cellyteceptorer.

Som sekundära budbärare kan de delta i regleringen av kalciumhomeostas, celltillväxt, tumörgenes och undertryckande av apoptos. Vidare beror aktiviteten för många integrerade och perifera membranproteiner av deras associering med sfingolipider.

Många interaktioner mellan celler och cellen med dess omgivning beror på exponeringen av de olika polära grupperna av sfingolipider på den yttre ytan av plasmamembranet.

Bindningen av glykosfingolipider och lektiner är avgörande för föreningen av myelin med axoner, vidhäftningen av neutrofiler till endotelet etc.

Biprodukter av din ämnesomsättning

De viktigaste signalerande sfingolipiderna är de långkedjiga baserna eller sfingosinerna och ceramiderna, såväl som deras fosforylerade derivat, såsom sfingosin 1-fosfat.

Metabolismprodukterna för många sfingolipider aktiverar eller hämmar flera nedströmsmål (proteinkinaser, fosfoproteinfosfataser och andra), som kontrollerar komplexa cellbeteenden såsom tillväxt, differentiering och apoptos.

-Som receptorer i membranet

Vissa patogener använder glykosfingolipider som receptorer för att förmedla deras inträde i värdceller eller för att leverera virulensfaktorer till dem.

Sphingolipider har visat sig delta i flera cellulära händelser såsom utsöndring, endocytos, kemotaxi, neurotransmission, angiogenes och inflammation.

De är också involverade i membranhandel, vilket påverkar receptorns internalisering, ordning, rörelse och fusion av sekretoriska vesiklar som svar på olika stimuli.

Sfingolipidgrupper

Det finns tre underklasser av sfingolipider, alla härledda från ceramid och skiljer sig från varandra av polära grupper, nämligen sfingomyeliner, glykolipider och gangliosider.

sfingomyeliner

Sphingomilein. Svart: sfingosin. Röd: fosfokolin. Blått: fettsyra.

Dessa innehåller fosfokolin eller fosfoetanolamin som en polär huvudgrupp, så de klassificeras som fosfolipider tillsammans med glycerofosfolipider. De liknar naturligtvis fosfatidylkoliner i tredimensionell struktur och allmänna egenskaper eftersom de inte har någon laddning på sina polära huvuden.

De finns i plasmamembranen i djurceller och är särskilt rikliga i myelin, en mantel som omger och isolerar axonerna hos vissa neuroner.

Neutrala glykolipider eller glykosfingolipider (utan kostnad)

glykolipiden Wpcrosson, från Wikimedia Commons

De finns främst på den yttre ytan av plasmamembranet och har en eller flera sockerarter som en polär huvudgrupp fäst direkt till hydroxylen av kol 1 i ceramiddelen. De har inte fosfatgrupper. Eftersom de vid pH 7 inte har någon laddning, kallas de neutrala glykolipider.

Cerebrosider har en enda sockermolekyl fäst vid ceramid. De som innehåller galaktos återfinns i plasmamembran från celler från nervvävnad. Globosider är glykosfingolipider med två eller flera sockerarter, vanligtvis D-glukos, D-galaktos eller N-acetyl-D-galaktosamin.

Sura gangliosider eller glykosfingolipider

Struktur av gangliosid GM1

Dessa är de mest komplexa sfingolipiderna. De har oligosackarider som en polär huvudgrupp och en eller flera terminala N-acetylmuraminsyrarester, även kallad sialinsyra. Sialinsyra ger gangliosider den negativa laddningen vid pH 7, vilket skiljer dem från neutrala glykosfingolipider.

Nomenklaturen för denna klass av sfingolipider beror på mängden sialinsyrarester som finns i oligosackariddelen av det polära huvudet.

Syntes

Den långkedjiga basmolekylen, eller sfingosin, syntetiseras i endoplasmatisk retikulum (ER) och tillsatsen av den polära gruppen till huvudet på dessa lipider sker senare i Golgi-komplexet. Hos däggdjur kan viss syntes av sfingolipider också förekomma i mitokondrierna.

Efter avslutad syntes i Golgi-komplexet transporteras sfingolipider till andra cellulära fack genom vesikelmedierade mekanismer.

Biosyntesen av sfingolipider består av tre grundläggande händelser: syntes av långkedjiga baser, biosyntes av ceramider genom sammanslagning av en fettsyra genom en amidbindning, och slutligen bildandet av komplexa sfingolipider genom av föreningen av de polära grupperna på kol 1 i sfingoidbasen.

Förutom de novo-syntes kan sfingolipider också bildas genom omsättning eller återvinning av långkedjiga baser och ceramider, som kan mata poolen av sfingolipider.

Syntes av ceramidskelettet

Biosyntesen av ceramid, ryggraden i sfingolipider, börjar med dekarboxylativ kondensation av en palmitoyl-CoA-molekyl och en L-serin. Reaktionen katalyseras av ett heterodimert serinpalmitoyltransferas (SPT), beroende på pyridoxal fosfat och produkten är 3-keto-dihydrosfingosin.

Detta enzym hämmas av p-halo-L-alaniner och L-cykloseriner. I jäst kodas det av två gener, medan det i tre däggdjur finns tre gener för detta enzym. Den aktiva platsen är belägen på den cytoplasmiska sidan av endoplasmatisk retikulum.

Detta första enzyms roll bevaras i alla studerade organismer. Det finns emellertid vissa skillnader mellan taxorna som har att göra med det subcellulära läget för enzymet: bakteriens cytoplasmiska, det för jäst, växter och djur finns i den endoplasmiska retikulum.

3-ketosfinganin reduceras därefter med NADPH-beroende 3-ketosfinganinreduktas för att producera sfinganin. Dihydroceramid-syntas (sfinganin-N-acyltransferas) acetylerar sedan sphinganin för att producera dihydroceramid. Ceramiden bildas sedan av dihydroceramid desaturas / reduktas, som sätter in en trans-dubbelbindning i position 4-5.

Hos däggdjur finns det många isoformer av ceramidsyntaser, var och en binder en specifik kedja av fettsyror till långkedjiga baser. Därför tillhandahåller ceramidsyntaser och andra enzymer, elongaser, den viktigaste källan för mångfald för fettsyror i sfingolipider.

Specifik sfingolipidbildning

Sphingomyelin syntetiseras genom överföring av en fosfokolin från fosfatidylkolin till ceramid, vilket frisätter diacylglycerol. Reaktionen kopplar samman sphingolipid- och glycerofosfolipid-signalvägarna.

Fosfoetanolamin-ceramid syntetiseras från fosfatidyletanolamin och ceramid i en reaktion analog med den av sfingomyelin-syntes, och när den väl har bildats kan den metyleras till sfingomyelin. Inositolfosfat ceramider bildas genom omförestring från fosfatidylinositol.

Glykosfingolipider modifieras huvudsakligen i Golgi-komplexet, där specifika glykosyltransferasenzymer deltar i tillsatsen av oligosackaridkedjor i den hydrofila regionen i ceramidskelettet.

Ämnesomsättning

Nedbrytningen av sfingolipider utförs av enzymerna glukohydrolaser och sfingomyelinaser, som ansvarar för att avlägsna modifieringarna av de polära grupperna. Å andra sidan regenererar ceramidaser långa kedjebaser från ceramider.

Gangliosider bryts ned av en uppsättning lysosomala enzymer som katalyserar stegvis avlägsnande av sockerenheter, och så småningom producerar en ceramid.

En annan nedbrytningsväg består av internalisering av sfingolipider i endocytiska vesiklar som skickas tillbaka till plasmamembranet eller transporteras till lysosomer där de bryts ned av specifika syrahydrolaser.

Inte alla långkedjiga baser återvinns, det endoplasmiska retikulumet har en väg för deras terminala nedbrytning. Denna nedbrytningsmekanism består av en fosforylering i stället för acylering av LCB: er, vilket ger upphov till signalmolekyler som kan vara lösliga substrat för lyasenzymer som skär LCBs-fosfat för att alstra acyloaldehyder och fosfoetanolamin.

förordning

Metabolismen hos dessa lipider regleras på olika nivåer, en av dem är den för de enzymer som ansvarar för syntesen, deras post-translationella modifieringar och deras allosteriska mekanismer.

Vissa regleringsmekanismer är cellspecifika, antingen för att kontrollera ögonblicket för cellutveckling i vilken de produceras eller som svar på specifika signaler.

referenser

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktiva sfingolipider: Metabolism och funktion. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sphingolipid Homeostasis i Endoplasmic Reticulum och Beyond. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Den enkla sfingolipidernas komplexa liv. EMBO-rapporter, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Sfingolipidbiosyntes hos människa och mikrober. Naturliga produktrapporter, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Sfingolipids och glykosfingolipids metabolism och funktion. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5: e upplagan). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membranstrukturbiologi: med biokemiska och biofysiska grunder. Cambridge University Press. Hämtad från www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Sfingolipid- och glykosfingolipidmetaboliska vägar i en tid av sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger principer för biokemi. Omega Editions (5: e upplagan).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biokemi för lipider, lipoproteiner och membran. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4: e upplagan). Elsevier.