NK-CELLER: EGENSKAPER, FUNKTIONER, TYPER, VÄRDEN - BIOLOGI - 2025

De NK-celler (från det engelska N atural K iller celler), naturliga mördarceller eller naturliga cytocidala celler, är en typ av lymfocyt effektor involverad i svaren från det medfödda immunsystemet eller ospecifik.

Dessa celler upptäcktes för mer än 40 år sedan och vissa författare beskriver dem som "granulära lymfocyter" som, till skillnad från T- och B-lymfocyter, deltar i det medfödda immunsvaret och inte genomgår genetiska omarrangemangsprocesser i sina groddar.

Fotografi av en mänsklig naturlig mördarecell (Källa: NIAID via Wikimedia Commons)

Eftersom de inte uttrycker de vanliga markörerna för de andra två klasserna av lymfocyter, kallades NK-celler initialt "nollceller". Ytterligare studier visade dock att de var lymfocyter med stora granulocyter.

Dessa celler kan kontrollera olika typer av tumörer och mikrobiella infektioner genom att begränsa deras spridning och vävnadsskada. Dessutom kan de lyssa olika typer av celler utan en definierad antigenstimulering.

NK-celler är extremt viktiga celler i den första försvarslinjen mot patogener, ett faktum som har visats genom studier där människor med brist på NK-celler kan drabbas av dödliga infektioner under barndomen.

egenskaper

Funktionen hos den naturliga mördningscellen, förhållande till sjukdom och plats i människokroppen. Källa: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-celler finns i en lägre andel än någon av de andra två klasserna av lymfocyter (de utgör 2 till 10% av cirkulerande lymfocyter), och eftersom de tillhör det medfödda försvarssystemet, tros de att de var bland de första involverade cellelementen. i skyddet av flercelliga organismer.

Liksom T-lymfocyter och B-lymfocyter är NK-celler en del av däggdjurshematopoietiska systemet och härstammar från förfäder-hematopoietiska celler som uttrycker CD34 + -membranmarkörerna, som också är kända som HPC-celler.

Medan T-lymfocyter är kända för att mogna i tymusen och B-lymfocyterna för att mogna i benmärgen, har försök att bestämma den fullständiga utvecklingsvägen för NKs från HPC-prekursorer inte varit helt framgångsrika; de är bara kända för att vara tymusoberoende.

NK-celler uttrycker vidhäftningsmolekyler på deras membranyta, känd som CD2, LFA-1, NCAM eller CD56. De uttrycker också receptorer med låg affinitet för den konstanta delen (Fc) av immunglobulin IgG som kollektivt kallas FcyRIIIA eller CD16.

Cytosoliska komponenter

Det inre av en naturlig cytocidal cell är packad med stora cytosoliska granuler som är laddade med perforin, granzymer och proteoglykaner.

Perforiner är porbildande proteiner som "genomborrar" plasmamembranet i celler som attackeras av NK. Granzym är å andra sidan serinproteaser som tar sig in i celler genom porerna som bildas av perforiner och bryter ned intracellulära proteiner.

Den kombinerade verkan av perforiner och granzym resulterar i arrestering av produktionen av virala eller bakteriella proteiner och i apoptos eller programmerad celldöd för den infekterade cellen.

Funktioner

Färgad skanningselektronmikrograf av en naturlig mördarecell från en mänsklig givare. Källa: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Naturliga mördningsceller fungerar vid eliminering av "mål" eller "mål" -celler naturligt, det vill säga spontant och utan mycket specificitet, eftersom de inte kräver någon typ av antigen priming.

En av de viktigaste funktionerna i denna grupp av celler är deras förmåga att döda tumörceller, särskilt de som tillhör de hematopoietiska linjerna, såväl som celler som invaderas av olika typer av virus och / eller bakterier.

Dess aktivitet stimuleras starkt av faktorer som IFN-a och ß-interferoner såväl som av interleukin IL-12.

Tack vare det faktum att dessa celler producerar några viktiga cytokiner för immunsystemet, deltar NK i immunreglering, både i de medfödda och anpassningsbara eller specifika systemen.

Till exempel kan produktionen av interferon-gamma (IFN-y) i NK-celler störa makrofagens deltagande i medfödd immunitet, eftersom denna molekyl påverkar fagocytiska och mikrobicida aktiviteter.

Samtidigt kan IFN-y producerad av naturliga cytocider modifiera engagemanget för hela populationer av hjälpar-T-celler, eftersom IFN-y också hämmar expansionen och utvecklingen av en population relativt en annan.

NK-celler representerar den första försvarslinjen under virusinfektioner, eftersom de kontrollerar replikering av virus medan cytotoxiska T-celler aktiveras, sprids och differentieras, vilket kan ta mer än 6 dagar.

typer

NK-cellpopulationer är ganska heterogena, både fenotypiskt, funktionellt och anatomiskt. Dessutom beror dess egenskaper på vilken typ av organisme som studeras.

I gnagare

I den murina (mus) modellen har tre olika uppsättningar av naturliga cytocida celler beskrivits som skiljer sig från varandra genom uttrycket av markörerna CD11b och CD27. I denna mening finns det celler CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + och CD11b + CD27dull.

Överskriften "tråkig" hänvisar till "av" eller "inaktiv" och används i detta fall för att beskriva tillståndet av tråkigt på ytan av murina celler.

CD11bdullCD27 + -celler skiljer sig från en föregångare av dubbel positiv typ (CD11b + CD27 +), vilket i sin tur ger upphov till den mer mogna typen av NK-celler i gnagare: CD11b + CD27dull.

Både de dubbla positiva linjerna och CD11b + CD27 dulllinjer kännetecknas av att eliminera deras målceller och genom att utsöndra ett cytokin känt som interferon (INF-y). De senare finns emellertid i något som kallas "replikerande senescens."

De tre typerna av NK-celler distribueras i olika vävnader. CD11bdullCD27 + -celler finns främst i lymfkörtlar och benmärg. CD11b + CD27 dullceller finns rikligt i blod, mjälte, lungor och lever; Under tiden har dubbla positiva celler en mer homogen eller systemisk fördelning.

I människor

NK-celler hos människor klassificeras också enligt ytmarkörerna de uttrycker, men i detta fall är de differentierade av närvaron av markörerna CD56dim och CD56bright. Överskrifterna "dim" och "ljus" avser respektive "mörk" respektive "ljus".

Skillnaderna mellan dessa celler ligger i "målsökning" -egenskaperna för var och en, som ges genom närvaron av en eller annan markör.

I perifert blod och mjälte hos människor är huvudtypen av NK-celler känd som CD56dimCD16 +, som vanligtvis uttrycker porfyrinproteinet och är cytotoxiska. De producerar också IFN-y som ett resultat av interaktion med tumörceller under in vitro-förhållanden.

CD56brightCD16-celler finns i lymfkörtlar och mandlar, som istället för att producera porfyrin utsöndrar cytokinet IFN-y som svar på stimulering av interleukiner IL-12, IL-15 och IL-18.

Hos människor och gnagare tros mandlarna och andra sekundära lymfoida organ vara platser för produktion och mognad för de flesta NK-celler.

Vissa studier tyder på att det finns en viss likhet mellan humana CD56-ljusceller och gnagare-CD11-dullceller vad gäller anatomiskt läge, fenotypiska egenskaper, perforin-cytosoliskt innehåll, proliferativ potential och ytuttryck av interleukin IL-7R.

Normala värden

Dessa har en ganska kort halveringstid (cirka 2 veckor) och det antas att det i en vuxen människa finns cirka 2 biljoner celler i cirkulation. De finns rikligt i blod, mjälte och andra lymfoida och icke-lymfoida vävnader.

Studier visar att den normala koncentrationen hos vuxna män och kvinnor är cirka 200 till 600 celler per mikroliter testad blod.

Aktivering och mognad

NK-cellmedierad cancercellsdödning (Källa: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Intensiteten och kvaliteten på cytotoxiska svar från NK-celler beror på mikromiljön som genereras av cytokinerna och på interaktionen med andra celler i immunsystemet, särskilt med T-celler, dendritiska celler och makrofager.

Bland de aktiverande cytokinerna av NK-celler är interleukiner, specifikt IL-12, IL-18 och IL-15; liksom typ I-interferon (IFN-I). Interferon och interleukiner är potenta aktivatorer för effektfunktionen hos NK.

Interleukin IL-2 är också involverat i främjandet av proliferation, cytotoxicitet och cytokinsekretion av NK-celler.

IL-15 är avgörande för differentiering av NK, medan IL-2 och IL-18 är väsentliga för efterföljande mognad av sådana celler.

Aktiveringsprocess

Naturliga cytocida celler aktiveras tack vare igenkänningen av självmolekyler (en process känd på engelska som "erkännande av självmolekyler") som uttrycks konstitutivt under stabila förhållanden.

I deras membran uttrycker dessa celler olika medlemmar i en familj av ytproteiner som innehåller två eller tre immunoglobulinliknande domäner i deras extracellulära delar och motiv som liknar aktiveringsdomänerna för immunoreceptorer via tyrosin i deras intracellulära region.

Varje NK-cell kan uttrycka en eller flera av dessa receptorproteiner, och varje receptor kan känna igen en specifik form av en huvudklass-histokompatibilitetskomplex (MHC-I) molekyl.

Genkänningen mellan denna molekyl och receptorn på ytan av naturliga cytocida celler leder till bildandet av ett komplex med rikliga peptider härledda från "själv" -proteiner.

Receptorerna är mestadels hämmande proteiner som aktiverar ett tyrosinfosfatas som hindrar cellen från att avge normala svar.

Handlingsmekanism

Elimineringen eller döden medierade av naturliga mördare celler liknar den som inträffar under den cytolytiska effekten av CD8 T-lymfocyter (cytotoxiska), även om skillnaden är att NK är konstitutiva cytotoxiska, det vill säga de behöver inte aktiveras förut.

Aktiva NK: er uttrycker FasL-liganden, vilket således inducerar döden av målceller som uttrycker Fas-proteinet på deras yta med relativt enkelhet.

Efter bildandet av det kompletta FasL / Fas sker ett förfarande känt som "degranulation", som slutar med frisättningen av porfyrin och granzym på de intercellulära kontaktställena.

NK-cellmedierad cancercellsdödning (Källa: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Trots ovannämnda likheter skiljer sig NKs från cytotoxiska T-cellmedierade mekanismer genom att igenkänningen av deras målceller inte är beroende av proteiner i det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet.

En annan skillnad är att NK-celler inte har ett "immunminne" -system, vilket demonstreras av det faktum att deras aktivitet inte ökar efter en andra exponering för sina målceller.

Skillnad mellan friska och infekterade celler

Naturliga cytocider skiljer mellan en frisk cell och en infekterad eller tumörcell (cancer) tack vare en balans mellan aktiverande och hämmande signaler, som känns igen av specifika ytreceptorer.

Dessa receptorer är av två typer: lektintyp (proteiner som binder kolhydrater och andra proteiner) och immunoglobulintyp (liknande den konstanta regionen med immunglobuliner).

I den senare gruppen erkänns de mördande cell-immunglobulinliknande receptorerna (KIR), som kan känna igen och binda specifika former av proteinerna från det huvudsakliga histokompatibilitetskomplex klass I (HLA- B eller HLA-C).

Det är viktigt att notera att NKs inte "attackerar" celler som uttrycker normala nivåer av MHC-klass I-molekyler, men de dödar celler som uttrycker främmande molekyler av denna typ eller de som saknar nämnda markörer (vilket är typiskt i tumörceller och infekteras av virus).

markörer

NK: er uttrycker några vanliga membranmarkörer för monocyter och granulocyter, och andra som är typiska för T-lymfocyter.

Å andra sidan uttrycker naturliga cytocider olika grupper av ytmarkörer, men det är ännu inte klart om heterogeniteten indikerar cellunderpopulationer eller stadier under deras aktivering eller mognad.

Några exempel på NK-cellmarkörer är:

CD7, CD2 och CD5

NK-celler härrör från samma moder som ger upphov till T-celler. Denna överordnade cell uttrycker vanligtvis markörerna CD7, CD2 och ibland CD5.

CD2 är ett molekylviktprotein på 50 kDa som också finns i T-celler. Det är känt som en ytadhesionsmolekyl och är involverad i aktiveringen av T-celler.

CD5 finns normalt på T-celler och vissa B-cellunderpopulationer, det är en 67 kDa-markör och har även limfunktioner.

CD7-markören är typisk för hematopoietiska stamceller och har också hittats i vissa T-cellers subpopulationer.Den har en molekylvikt av 40 kDa och fungerar vid signalöverföring.

CD11b

Denna receptor delas mellan NK, monocyter och granulocyter. Den har en molekylvikt av 165 kDa och kan associeras med andra ytmarkörer. Dess huvudfunktioner är självhäftande, särskilt under fagocytos- eller "opsonisering" -processer.

CD16

Det är en 50-70 kDa receptor som är bunden till en transmembran fosfatidylinositolmolekyl. Det deltar i aktiveringen av naturliga mördare celler och finns också i granulocyter och makrofager.

Det fungerar också som en receptor för den konstanta regionen i gammakedjan hos vissa antikroppar.

CD27

Det finns i de flesta T-lymfocyter och är en 55 kDa peptidkedja-homodimer. Det verkar vara medlem i tumörnekrosfaktorreceptorn (TNF-R) -familjen och är också involverat i samstimulering av T-celler.

CD56

Denna receptor är unik för NK-celler och består av 135 och 220 kDa kedjor. Deltar i den "homotypa" vidhäftningen av dessa celler.

referenser

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Cellular and Molecular Immunology (3: e upplagan). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Color Atlas of Immunology Med bidrag från. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Mänskliga naturliga mördare celler. Blod, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6: e upplagan). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana of Spain.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Naturliga mördande celler: Vid hälsa och sjukdom. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Funktioner av naturliga mördare celler. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Medfödd eller anpassningsbar immunitet? Exempel på naturliga mördningsceller. Science, 331, 44-49.