MITOKONDRIESJUKDOMAR: SYMTOM, ORSAKER, BEHANDLINGAR - NEUROPSYCHOLOGY - 2025

De mitokondriella sjukdomar är en mycket heterogen grupp av störningar som uppstår som ett resultat av dysfunktion mitokondriella andningskedjan. De är resultatet av spontana eller ärvda mutationer, antingen i mitokondriellt DNA eller i nukleärt DNA.

Dessa mutationer leder till förändrade funktioner hos proteiner eller RNA (ribonukleinsyra) molekyler som normalt finns i mitokondrierna. Den mitokondriella andningskedjan består av fem komplex (I, II, III, IV och V) och två molekyler som fungerar som en länk; koenzym Q och cytokrom c.

mitokondrier

Det stora utbudet av förändringar i mitokondriell oxidativ metabolism, villkor heterogena tillstånd inkluderade under namnet mitokondriella sjukdomar. Men för att bättre förstå vad dessa störningar består av måste vi veta vad mitokondrier är.

Mitokondriell-mitokondriell sjukdom

Mitokondrier är cytoplasmiska organeller involverade i oxidativ fosforylering. De ansvarar för att skapa mer än 90% av den energi som kroppen behöver för att upprätthålla liv och stödja tillväxt.

När mitokondrier misslyckas genereras mindre och mindre energi i cellen och orsakar cellskador och till och med celldöd. Om denna process upprepas i hela kroppen börjar kompletta system misslyckas, och livet för den som lider av den kan allvarligt äventyras.

Sjukdomen drabbar främst barn, men sjukdomens början hos vuxna blir allt vanligare.

Det är känt att varje mänsklig cell innehåller tusentals kopior av mitokondriellt DNA. Vid födelsen är de vanligtvis alla identiska, vilket kallas homoplasmy. Däremot kan individer med mitokondriella störningar innehålla en blandning av vildtyp och muterat mitokondrialt DNA i varje cell, som kallas heteroplasmi.

Medan vissa mitokondriella störningar endast påverkar ett enda organ, involverar många andra mitokondriella störningar flera organsystem och har ofta neurologiska och myopatiska egenskaper. Mitokondriella störningar kan uppstå i alla åldrar.

Utbredning

När det gäller prevalens är mitokondriella störningar vanligare än tidigare trott, så att de är en av de vanligaste ärvda metaboliska störningarna.

Baserat på tillgängliga data är en konservativ uppskattning av förekomsten av mitokondriella sjukdomar 11,5 per 100 000 invånare.

De vanligaste mitokondriesjukdomarna

Eftersom mitokondrier utför så många olika funktioner i olika vävnader finns det bokstavligen hundratals mitokondriesjukdomar. Varje störning ger ett spektrum av symtom och tecken som kan vara förvirrande för patienter och kliniker i de tidiga diagnosstadierna.

På grund av den komplexa växelverkan mellan de hundratals gener och celler som måste samarbeta för att hålla vår metabola maskiner fungerar smidigt är det ett kännetecken för mitokondriella sjukdomar att identiska mitokondriella DNA-mutationer kan ge icke-identiska sjukdomar.

Således är några av de vanligaste syndromen och tecken på mitokondriell patologi följande:

• Alpers-Huttenlocher syndrom: Det kännetecknas av hypotoni, kramper och leversvikt.
• Ataxiskt neuropati-syndrom: Karakteriseras av epilepsi, dysartri och / eller myopati.
• Kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO): Den presenterar extern oftalmoplegi, bilateral ptos och mild proximal myopati.
• Kearns-Sayre-syndrom (KSS): Progressiv extern oftalmoplegi som börjar före 20 års ålder, pigmentär retinopati, ataxi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyreoidism, demens.
• Pearson syndrom: Sideroblastisk anemi i barndomen, pankytopeni, exokrin bukspottkörtelninsufficiens, tubulära defekter i njurarna.
• Barndomsmyopati och mjölksyraos: Hypotoni under det första leveåret, matnings- och andningssvårigheter. Den dödliga formen kan vara associerad med kardiomyopati och / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.
• Leigh-syndrom: Tecken på cerebellär och hjärnstammens encefalopati av infantil debut, mödrar av neurologisk sjukdom eller Leigh-syndrom.
• Mitokondrialt DNA-utarmningssyndrom (MDS): Uppstår under barndomen och kännetecknas av muskelsvaghet och / eller leversvikt.
• Neurogen svaghet med ataxi och rhinitis pigmentosa (NARP): Perifer neuropati vid vuxen eller sen barndom, ataxi, pigmentär retinopati.
• Mitokondrial encefalomopati med mjölksyraos och episoder av stroke (MELAS-syndrom): Episoder som simulerar cerebrovaskulära olyckor före 40 års ålder, anfall och / eller demens och mjölksyraos.
• Epileptisk myoklonisk myopati med sensorisk ataxi (MEMSA): Karakteriseras av myopati, kramper och cerebellar ataxi.
• Myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer (Merrf ): Myoclonus, kramper, cerebellär ataxi, myopati, demens, optisk atrofi och spasticitet.
• Mitrochondrial neurogastrointestinal encefalopati (MNGIE): Uppstod före 20 års ålder, progressiv yttre oftalmoplegi, ptos, svaghet i benen och matsmältningsproblem, bland andra.
• Leber (Lhon) ärftlig optisk neuropati: bilateral subakut smärtfri synskada. Genomsnittlig ålder vid början vid 24 år. Mer förekomst hos kvinnor än hos män med förhållandet 4: 1. Kännetecknas av dystoni och hjärtautvecklingssyndrom.

symtom

Symtomen på mitokondriella sjukdomar är mycket varierande och beror bland annat på var skadan finns.

Vissa mitokondriella störningar påverkar ett enda organ, men de flesta involverar flera system. Därför inkluderar de vanligaste allmänna symtomen på mitokondriell sjukdom:

• Tillväxtfel
• Psykomotorisk retardering
• Ögonlock ptos
• Extern oftalmoplegi
• Ögonproblem
• Proximal myopati
• Motionsintolerans
• Central eller perifer hypotoni
• kardiomyopati
• Sensorinural dövhet,
• Optisk atrofi
• Pigmentär retinopati
• Mellitus diabetes
• Gastrointestinala störningar
• Malabsorptionssyndrom
• Endokrina störningar
• Hematologiska störningar

Symtom relaterade till centrala nervsystemet fluktuerar ofta och inkluderar:

• encefalopati
• kramper
• Demens
• Migrän
• Stroke-liknande avsnitt
• ataxi
• spasticitet

orsaker

Mitokondriella störningar kan orsakas av defekter i kärn-DNA eller mitokondriell DNA. Kärngenetiska defekter kan ärvas på ett autosomalt dominerande eller autosomalt recessivt sätt. Mitokondriella DNA-defekter överförs genom moderens arv.

Mitokondriella DNA-borttagningar förekommer vanligtvis de novo och orsakar därför sjukdom hos endast en familjemedlem.

Fadern till en drabbad individ är inte i riskzonen för den patogena varianten av mitokondriell DNA, men mamman till en drabbad individ har vanligtvis den patogena varianten mitokondriell och kan kanske inte ha symtom.

Diagnos av mitokondriesjukdomar

Med mer än 1 000 kärngener som kodar för mitokondriella proteiner kan molekylär diagnos vara utmanande.

Av denna anledning är diagnosen av mitokondriella sjukdomar baserad på klinisk misstänksamhet, antydd av uppgifterna från anamnesis, den fysiska undersökningen och resultaten av allmänna kompletterande undersökningar. Senare utförs specifika tester för mitokondriell dysfunktion.

De undersökningar som vanligtvis krävs för att studera sjukdomen inkluderar:

• Fundusundersökning som låter dig titta in i ögongloben för att diagnostisera sjukdom.
• Elektroencefalografi (EEG).
• Auditiv framkallade potentialer, somatosensoriska potentialer och visuella framkallade potentialer.
• Elektromyogram (EMG).
• Elektronurografisk studie såväl som neuroimaging-tester såsom hjärn-CT och särskilt hjärnmagnetisk resonansavbildning (MRI), spektroskopisk MRI kan vara mycket användbar.

Till exempel har bilaterala hyperintensiga signaler i basala kärnor visat sig vara typiska för Leigh-syndrom.

Infarkt-liknande skador i de bakre hjärnhalvorna finns i MELAS-syndrom, medan diffusabla onormala signaler från den cerebrala vita substansen visualiseras i Kearn-Sayre-syndrom.

Förkalkningar av basal ganglia är vanliga vid MELAS och Kearn-Sayre syndrom.

Inledande metabolisk studie

En inledande metabolisk studie genomförs också vanligtvis för senare genomförande av diagnostiska bekräftelsestester såsom morfologiska och histoenzymatiska studier, elektronmikroskopi, biokemisk studie och genetisk undersökning som syftar till att demonstrera förändringar i mitokondriellt DNA och i framtiden också kärn-DNA.

Genetisk studie

Beträffande den genetiska studien har det visat sig att hos vissa individer är den kliniska bilden karakteristisk för en specifik mitokondriell störning och diagnosen kan bekräftas genom identifiering av en patogen variant av mitokondriell DNA

Istället, i de flesta individer, är detta inte fallet, och ett mer strukturerat tillvägagångssätt behövs, genom att studera allt från familjehistoria, blodprover och / eller cerebrospinal vätskelaktatkoncentration till neuroimaging-studier, hjärtutvärdering, och molekylär genetisk testning.

Kliniska tester

Slutligen, i många individer i vilka molekylär genetisk testning inte ger mycket information eller inte kan bekräfta en diagnos, kan en mängd olika kliniska prövningar utföras, såsom en muskelbiopsi för respiratorisk kedjefunktion.

Behandling

Det finns ingen specifik botemedel för mitokondriella sjukdomar. Behandling av mitokondriell sjukdom är till stor del stödjande, palliativ och kan inkludera tidig diagnos och behandling av diabetes mellitus, hjärtrytm, korrigering av ptos, ersättning av intraokulära linser för grå starr och kukleär implantation för sensorineural hörselnedsättning.

Allmänna åtgärder

Allmänna åtgärder inkluderar:

1. Undvikande av värmestress (feber eller låga temperaturer)
2. Undvik intensiv fysisk träning. Aerob träning kan dock förbättra muskelens energikapacitet.
3. Undvikande av läkemedel som deprimerar mitokondriell andningskedja (fenytoin, barbiturater) såväl som hämmare av mitokondriell proteinsyntes (kloramfenikol, tetracykliner) eller karnitinmetabolism (valproinsyra).

Farmakologiska åtgärder

Bland de farmakologiska åtgärderna är:

• Koenzym Q10 (ubikinon): Kraftfull antioxidant som överför elektroner från komplex I och II till cytokrom C.
• Idebenone: Liknar CoQ10. Den korsar blod-hjärnbarriären och har antioxidantkraft.
• Vitaminer: Som riboflavin och natriumsuccinat. Behandling med K-vitamin och C förbättrar oxidativ fosforylering. I vissa förändringar av den mitokondriella andningskedjan har isolerade observationer av klinisk förbättring rapporterats av administrering av tiamin, niacinamid och riboflavin, eftersom de fungerar som kofaktorer i den mitokondriella elektrontransportkedjan. Lipoinsyra kan också vara effektiv genom att öka cellulär ATP-syntes och underlätta användning av glukos och oxidation.
• Kortikosteroider och monoaminoxidashämmare: De kan vara effektiva eftersom de hämmar peroxidation och skyddar membranen.
• L-karnitin: Förbättrar muskelsvaghet, kardiomyopati och ibland encefalopati.
• L-Tryptophan: Det kan ibland förbättra myoklonus och ventilation hos vissa patienter med MERRF.
• Natriumdikloracetat: Hämmar leverensyntesen av glukos och stimulerar dess användning av perifera vävnader, vilket förbättrar hjärnans oxidativa ämnesomsättning. Det ska användas tillsammans med tiamin.

Prognos

Mitokondriella sjukdomar utgör normalt degenerativa processer, även om de i vissa fall kan ha en kronisk stationär kurs, i form av återkommande neurologiska manifestationer och till och med visa spontana förbättringar fram till återhämtning, som inträffar med godartad COX-brist.

Prognosen är vanligtvis bättre i rena myopatiska former än encefalopatiska. Sjukdomen hos barn är vanligtvis mer aggressiv än hos människor i vilka den manifesteras som vuxna.

Behandlingen i allmänhet uppnår inte mer än en avmattning av den naturliga processen, med några undantag bland vilka är primära brister i CoQ10 eller karnitin.

referenser

1. Chinnery, PF (2014). Översikt över mitokondriella störningar. Gene recensioner,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalens och progression av mitokondriella sjukdomar: en studie av 50 patienter. Muskelnerv, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitokondriella sjukdomar. Terapeutiska diagnosprotokoll för AEP: pediatrisk neurologi, 15, 105-112.