PROSTAGLANDINER: STRUKTUR, SYNTES, FUNKTIONER, HÄMMARE - BIOLOGI - 2025

De prostaglandiner är hormon - liknande substanser produktion och lokal verkan, extremt kort livslängd, som består av fleromättade fettsyror och syre, med ett brett spektrum av potenta fysiologiska effekter. De produceras av de flesta eukaryoter, och nästan alla organ och celltyper.

Prostaglandiner (förkortat PG) är skyldiga sitt namn till det faktum att de först isolerades från den får-prostata. De är medlemmar i en familj av essentiella fettsyror som kallas eikosanoider, vilket antyder att de har 20 kolatomer (den grekiska roten "eikosi", som används för att bilda denna term, betyder tjugo).

Källa: Calvero.

Trots deras multifunktionalitet har alla prostaglandiner samma grundläggande molekylstruktur. De är härledda från arakidonsyra, som i sin tur härrör från fosfolipider i cellmembran.

Vid behov frisätts de, används och bryts ned till inaktiva föreningar, allt utan att migrera från vävnaderna där de syntetiseras.

Prostaglandiner skiljer sig från hormoner i: 1) som inte produceras av specialiserade körtlar; och 2) inte lagras och inte transporteras långt från dess syntesplats. Det sista faktum beror på att de försämras på några sekunder. Men de kallas ibland autokoider, eller vävnadshormoner.

Historia

1930 rapporterade R. Kurzrok och CC Lieb att den mänskliga livmoderns endometrium rytmiskt samlades och slappnade när de utsattes för sperma. 1935 rapporterade US von Euler att denna typ av sammandragning berodde på verkan av en hittills okänd typ av omättad lipid, som han kallade prostaglandin.

1957 rapporterade S. Bergström och J. Sjövall för första gången syntesen från arakidonsyra och isoleringen i dess kristallina form av en prostagandin (PGF _2a ). 1960 rapporterade dessa författare att de hade renat ett andra prostaglandin (PGE ₂ ).

Mellan 1962 och 1966 rapporterade lagen från S. Bergström (i samarbete med B. Samuelsson) och DA van Dorp att ha uppnått syntesen av PGE ₂ från arakidonsyra och har klargjort kristallstrukturerna i PGF _2a och PGE ₂ .

Dessa upptäckter tillät syntes av prostaglandiner i tillräckliga mängder för att utföra farmakologiska studier. År 1971 rapporterade JR Vane att aspirin och icke-steroida antiinflammatoriska medel inhiberar prostaglandinsyntes.

För sin forskning om prostaglandiner fick S. von Euler 1970, och S. Bergström, B. Samuelsson och R. Vane 1982 Nobelpriset i medicin och fysiologi.

Strukturera

Prostaglandiner härrör från en hypotetisk lipid, kallad prostansyra, med 20 kolatomer, varav de som är numrerade från 8 till 12 bildar en cyklopentanring, och de som är numrerade från 1 till 7 och från 12 till 20, bildar respektive kedjor parallell (kallad R1 och R2) som startar från nämnda ring.

Det finns 16 eller fler prostaglandiner, mestadels betecknade med förkortningen PG, till vilken läggs en tredje bokstav (A - I) som betecknar substituenterna i cyklopentanringen, och ett subscript som består av ett tal som anger mängden bindningar fördubblas i R1 och R2, och ibland också med en symbol som anger andra strukturella detaljer.

Substituenter på cyklopentanringen kan till exempel vara: A = a, p-omättade ketoner (PGA); E = p-hydroxyketoner (PGE); F = 1,3-dioler (PGF). PGA - PGI är de primära grupperna av prostaglandiner.

I fallet med PGF ₂ indikerar akronymen att det är en grupp F-prostaglandin med två dubbelbindningar i R1 och R2. I fallet med PGF _α , indikerar α att OH-gruppen av kol 9 är på samma sida av cyklopentanringen som R1, medan i det av PGF _β , indikerar β motsatsen.

Syntes

Prostaglandinsyntesen ökar som svar på stimuli som stör cellmembranen, såsom kemiska irritanter, infektioner eller mekaniskt trauma. Inflammatoriska mediatorer, såsom cytokiner och komplement, utlöser denna process.

Hydrolys med fosfolipas A ₂ får fosfolipider i cellmembranet att förvandlas till arakidonsyra, föregångaren för de flesta eikosanoider. Katalys med cyklooxygenaser (COX-enzymer), även kallad prostaglandin H-syntetaser, omvandlar arakidonsyra till PGH ₂ .

Mänskliga celler producerar två isoformer av cyklooxygenaser, COX-1 och COX-2. Dessa delar 60% homologi på aminosyranivån och liknar i tredimensionell struktur, men de kodas av gener från olika kromosomer.

COX-1 och COX-2-katalysera två reaktionssteg: 1) bildning av cyklopentanringen och tillsats av två O- ₂ -molekyler , för att bilda PGG ₂ ; 2) omvandling av en hydroperoxid grupp till en OH-grupp, under bildning av PGH ₂ . Genom verkan av andra enzymer omvandlas PGH ₂ till de andra prostaglandinerna.

Trots katalysering av samma reaktionssteg bestämmer skillnaderna i cellplats, uttryck, reglering och substratkrav mellan COX-1 och COX-2 att var och en initierar syntesen av strukturellt och funktionellt olika prostaglandiner.

Funktioner

Eftersom spektrumet för deras verkningsmetoder och fysiologiska effekter är mycket brett, är det svårt att upprätta en uttömmande och detaljerad lista över prostaglandins funktioner.

I allmänhet kan dessa funktioner klassificeras baserat på de två involverade COX-enzymerna (nyligen har förekomsten av ett tredje COX-enzym ökats).

COX-1 främjar permanent syntes av prostaglandiner, nödvändiga för daglig kroppshomeostas, som modulerar blodflöde, sammandragning och avslappning av musklerna i matsmältnings- och andningsorganen, temperatur, spridning av mag- och tarmslemhinnan, trombocytfunktion och antitrombogenes.

COX-2 främjar övergående syntes av prostaglandiner, nödvändiga för eventuella fysiologiska processer eller för att läka sjukdomar eller traumatiska skador, som modulerar inflammation, feber, smärta, ärrbildning, anpassning till njurstress, trabecular benavlagring , ägglossning, placentation, livmodersammandragningar och arbetskraft.

mottagare

För att uppfylla deras stora variation av funktioner måste prostaglandiner binda till specifika receptorer (ytproteiner som de binder till) på målceller. Funktionssättet för prostaglandiner är kanske mindre beroende av deras molekylstruktur än av dessa receptorer.

Det finns prostaglandinreceptorer i alla vävnader i kroppen. Även om dessa receptorer har gemensamma strukturella särdrag, visar de specificitet för primära grupper av prostaglandiner.

Exempelvis PGE ₂ binder till receptorer DP, EP _1, EP ₂ , EP _3, och EP ₄ ; PGI ₂ binder till IP-mottagare; PGF _{2 a} binder till FP-receptorn; TXA ₂ binder till TP-receptorn.

Prostaglandiner och dessa receptorer fungerar i samband med en grupp reglerande molekyler som kallas G-proteiner, som kan sända signaler över cellmembran, vilket kallas transduktion.

Genom en komplex molekylmekanism fungerar G-proteiner som omkopplare som kan slås på eller av.

Inflammation

De fyra klassiska symptomen på inflammation är ödem, rodnad, hög temperatur och smärta. Inflammation är ett immunsystemrespons på mekaniskt trauma, kemiska medel, brännskador, infektioner och olika patologier. Det är en anpassning som normalt gör att vävnader kan läka och återställa fysiologisk balans.

Ihållande inflammation kan vara involverad i utvecklingen av vävnads- och organskador, artrit, cancer och autoimmuna, kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar. Tre prostaglandiner, särskilt PGE ₂ , PGI ₂ och PGD ₂ , spelar en grundläggande roll i utvecklingen och varaktigheten av inflammation.

PGE ₂ är det vanligaste och funktionellt mångsidiga prostaglandinet. Det är av stort intresse eftersom det är involverat i de fyra klassiska symptomen på inflammation.

Det orsakar ödem, rodnad och ökad temperatur genom att öka artärutvidgningen och vaskulär permeabilitet. Det ger smärta eftersom det verkar direkt på nervsystemet.

PGI ₂ är en kraftfull vasodilatator av stor vikt vid reglering av hjärthomeostas. Det är det mest förekommande prostaglandinet i synovialvätskan i artritiska leder. PGD ₂ finns i både nervsystemet och perifera vävnader. Båda prostaglandinerna orsakar akut ödem och smärta.

hämmare

Acetylsalicylsyra (AAC) eller aspirin marknadsfördes från och med 1899 av det tyska läkemedelsföretaget Bayer. År 1971 fastställdes att aspirin fungerar genom att hämma syntes av prostaglandin.

AAC bildar, genom acetylering, en kovalent bindning med det aktiva stället för cyklooxygenasenzymer (COX-1, COX-2). Denna reaktion är irreversibel och genererar ett inaktivt AAC-COX-komplex. I detta fall måste cellerna producera nya COX-molekyler för att återuppta prostaglandinproduktionen.

Inhibering av prostaglandinproduktion minskar inflammation och smärta som orsakas av dem. Men andra viktiga funktioner påverkas också.

Prostaglandiner modulerar regenerering av magslemhinnan som skyddar magen från sina egna syror och enzymer. Förlusten av integritet hos denna slemhinna kan orsaka uppkomsten av magsår.

Förutom AAC fungerar många andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) genom att hämma prostaglandinsyntes genom att inaktivera COX-enzymer.

Flera NSAIDs (några av deras handelsnamn inom parentes) för vanligt bruk är: acetaminophen eller paracetamol (Tylenol ^® ), diklofenak (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indometacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Relaterade sjukdomar

Störningar i produktion och verkan av prostaglandiner är inblandade i reproduktionsproblem, inflammatoriska processer, hjärt-kärlsjukdomar och cancer.

Prostaglandiner är mycket viktiga vid: 1) sammandragning och inflammation i slät muskel, vilket påverkar menstruationscykeln och arbetet; 2) immunsvaret, som påverkar implantationen av ägg och underhåll av graviditeten; 3) vaskulär ton, som påverkar blodtrycket under graviditeten.

Reproduktionsproblem orsakade av bristande reglering av prostaglandiner inkluderar dysmenorré, endometrios, menorrhagi, infertilitet, spontanfall och hypertoni av graviditet.

Prostaglandiner styr kroppens inflammatoriska processer och sammandragningen av bronkierna. När inflammation varar längre än normalt kan reumatoid artrit, uveit (ögoninflammation) och olika allergiska sjukdomar, inklusive astma, utvecklas.

Prostaglandiner kontrollerar kardiovaskulär homeostas och vaskulär cellaktivitet. När prostaglandinaktivitet är defekt kan hjärtattacker, trombos, trombofili, onormal blödning, åderförkalkning och perifer kärlsjukdom uppstå.

Prostaglandiner har immunsuppressiva effekter och kan aktivera cancerframkallande ämnen och gynnar utvecklingen av cancer. Överuttryck av COX-2-enzymet kan påskynda tumörprogression.

Klinisk användning

Prostaglandiner sprängde på den kliniska scenen 1990. De är viktiga för behandling av glaukom på grund av deras kraftiga förmåga att minska det intraokulära trycket.

Prostacyclin (PGF ₂ ) är den mest potenta hämmaren av blodplättsaggregering som finns. Det bryter också ned trombocytaggregationer som redan finns i cirkulationssystemet. Prostacyclin är fördelaktigt vid behandling av patienter med lunghypertoni.

Syntetiska PGE ₁ och PGE ₂ används för att inducera arbetskraft. PGE _{1 används} också för att hålla ductus arteriosus öppen vid medfödd hjärtsjukdom hos barn.

Behandling med exogena prostaglandiner kan hjälpa i fall där endogen produktion av prostaglandin är bristfällig.

Exempel på prostaglandiner

PGE ₂ är prostaglandinet som finns i en större mängd vävnader, därför har den mycket varierande funktioner. Det är involverat i svaret på smärta, vasodilatation (skyddar mot ischemi) och bronkokonstriktion, gastrisk skydd (modulerar utsöndring av syra och blodflöde från magen), produktion av slem och feber.

I endometriet, koncentrationen av PGE ₂ ökar i den luteala fasen av menstruationscykeln och når sitt maximum under menstruation, vilket indikerar att denna prostaglandin har en viktig roll i kvinnlig fertilitet.

PGD ₂ finns i centrala nervsystemet och perifera vävnader. Det har homeostatisk och inflammatorisk kapacitet. Det är involverat i kontrollen av sömn och uppfattningen av smärta. Det är involverat i Alzheimers sjukdom och astma.

PGF _{2 α} förekommer i släta muskler i bronkierna, blodkärlen och livmodern. Det är involverat i bronkokonstriktion och vaskulär ton. Det kan orsaka aborter.

Tromboxaner A ₂ och B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) är prostaglandiner närvarande i blodplättar. Prostacyclin (PGF ₂ ) är ett prostaglandin närvarande i det arteriella endotelet.

TxA ₂ och TxB ₂ är kärlsammandragande som främjar trombocytaggregation. PGF ₂ är motsatsen. Cirkulationssystemets homeostas beror på interaktionen mellan dessa prostaglandiner.

referenser

1. Curry, SL 2005. Nonsteroidala antiinflammatoriska läkemedel: en recension. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Lär nya tricks från gamla droger. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Farmakologiska principer: den patofysiologiska grunden för läkemedelsbehandling. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandins och det kardiovaskulära systemet: en översyn och uppdatering. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandiner, leukotriener och andra eikosanoider - från biogenes till klinisk tillämpning. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandiner i hälsa och sjukdom: en översikt. Seminarier i artrit och reumatism, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandins och relaterade ämnen. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandiner och inflammation. Arterioskleros, trombos och vaskulär biologi, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandiner och dess typer. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Grundläggande av biokemi - liv på molekylnivå. Wiley, Hoboken.